頸動脈粥樣硬化斑塊CEUS研究進展

王 琦，閆國珍

(包頭醫學院第一附屬醫院超聲科，內蒙古 包頭 014010)

我國腦血管疾病發病率呈逐年增長趨勢[1]，腦卒中發病率、患病率、死亡率和傷殘調整生命年均呈上升趨勢。頸動脈粥樣硬化是腦血管疾病眾多致病因素中重要和常見的一環。研究[2-3]表明，頸動脈粥樣硬化斑塊的穩定性與多種因素關系密切，如斑塊硬化程度、斑塊內新生血管量、脂質核心的大小、炎性改變程度等，而斑塊穩定與否與斑塊引發的繼發改變(如斑塊潰瘍、內出血、破裂)以及心腦血管事件的發生存在明顯正相關。CEUS技術目前已廣泛應用于多個領域，其在頸動脈粥樣硬化斑塊研究領域亦取得了一定進展。本文對CEUS在頸動脈粥樣硬化斑塊的應用現狀及進展進行綜述。

1 二維超聲評價頸動脈粥樣硬化斑塊

二維超聲評價方法：以二維聲像圖中的胸鎖乳突肌回聲為參照，依據回聲強弱將粥樣斑塊分為低回聲斑、等回聲斑、強回聲斑和混合回聲斑，其中混合回聲斑定義為低回聲或等回聲斑塊內有不伴聲影的強回聲部分[4]；并以斑塊回聲的強弱、斑塊的二維形態、斑塊表面纖維帽是否完整、是否菲薄等作為判定斑塊穩定性的依據，斑塊回聲低、形態不規則、有潰瘍凹陷、纖維帽菲薄、纖維帽不完整、無纖維帽等提示斑塊穩定性差，即易損性強[5]。

2 CEUS評估頸動脈硬化斑塊穩定性

2.1 CEUS的應用背景 血管新生是指原有毛細血管經內皮細胞激活而發生增殖、遷移，自現存血管基礎上以芽生或非芽生形式構成新毛細血管或新毛細血管網的過程。Banger等[6]研究證實粥樣硬化斑塊內存在新生血管，Celletti等[7]進一步證實新生血管是不穩定斑塊形成及繼發改變的關鍵。因此，評估斑塊內新生血管及斑塊的穩定性，對于指導治療、監測療效和減少心腦血管不良事件的發生至關重要。超聲造影劑采用六氟化硫微氣泡，其直徑為2～6 μm，小于血液中的紅細胞，能自由通過毛細血管，到達有血液供應的器官和組織，是一種有效的血管示蹤劑，使顯示斑塊內新生血管成為可能。魏立亞等[8]對比分析CEUS結果與頸動脈內膜剝脫術后硬化斑塊的病理組織學結果，發現斑塊內增強區域所占比例高的斑塊在組織學上新生血管數量多，二者呈正相關，提示CEUS可反映斑塊內新生血管情況，進而反映斑塊穩定性。

2.2 CEUS半定量分析 目前多根據CEUS后斑塊內部信號增強的程度將頸動脈斑塊分為4個等級[4-5,9]：Ⅰ級，斑塊無增強；Ⅱ級，斑塊僅外膜增強，內部或少許星點狀增強或少許線狀增強；Ⅲ級，斑塊內部及周邊散在點狀、線樣、短條狀增強，線狀增強可貫穿大部分斑塊，或有血液流動征(即造影動態圖像中斑塊內增強區域內可見流動的造影劑微泡)；Ⅳ級，斑塊內部呈大片樣增強、網格樣增強或彌漫增強。斑塊造影增強等級越高，斑塊內增強信號越豐富，提示斑塊穩定性越差。

Vicenzini等[10]發現低回聲斑塊內新生血管的增強程度比強回聲斑塊內的增強程度高，原因在于低回聲斑塊內部炎性反應比較活躍，斑塊內新生血管數量多；而強回聲斑塊鈣化較明顯，其內部炎性細胞和新生血管數量少。孫海燕等[11]研究結果表明，CEUS對低回聲斑塊內部新生血管的檢出率明顯高于強回聲斑塊，形態不規則或者伴有火山口樣潰瘍的斑塊較扁平斑塊內部增強更顯著。王慧梅等[12]研究表明CEUS為Ⅲ、Ⅳ級的頸動脈斑塊的穩定性差，與前循環同側腦梗死的發生率密切相關，提示判斷頸動脈斑塊CEUS增強程度可以在一定程度上有助于預測急性前循環腦梗死的發生。

2.3 CEUS定量分析 采用CEUS定量分析軟件對數據進行分析時，首先選擇2個ROI，分別位于斑塊和對應的參考區(動脈管腔內)，斑塊內ROI應適應斑塊的大小和形狀，如斑塊內有二維圖像顯示的強回聲區，在描記ROI時應避免覆蓋，以排除異常數據造成的誤差。啟動分析軟件，自動獲得斑塊和參考區(管腔)的時間-強度曲線，并可測量斑塊和參考區的基礎強度(basic intensity， BI)、增強后峰值強度(peak intensity， PI)、到達時間(arrival time， AT)、達峰時間(time to peak， TTP)、平均渡越時間(mean transit time， MTT)和AUC等指標[4]。

有研究者[4]利用CEUS數據，分別計算斑塊及參考區的增強強度(enhanced intensity，EI；EI=PI-BI)，并進一步計算斑塊與參考區EI的比率(Ratio值)，發現CEUS半定量法增強分級與定量參數Ratio值在評價頸動脈硬化斑塊的增強程度方面的結果具有一致性。蘇楠等[13]研究表明EI與斑塊內新生微血管密度(microvascular density， MVD)具有相關性，可準確反映斑塊內新生血管的情況，能評價斑塊的穩定性。陳建梅等[14]研究證實軟斑塊組TTP和MTT低于、PI高于混合斑塊組和硬斑塊組，混合斑塊組均低于硬斑塊組，差異均有統計學意義(P均<0.05)，提示CEUS技術可無創提供參數成像與定量分析，有效評估斑塊的穩定性。

3 CEUS評估頸動脈粥樣硬化斑塊穩定藥物的療效

他汀類降脂藥可在降血脂作用的同時有效改善血管內皮功能，阻止血栓形成，抑制新生血管形成及抗氧化，并能穩定斑塊，預防斑塊繼發改變的發生，降低腦血管事件的發生率。阿托伐他汀是臨床常用的他汀類藥物之一[15]。研究[16]表明應用CEUS評價降血脂類藥物抑制斑塊內新生血管生成效果具有可行性。而韓燕妮等[17]發現部分頸動脈斑塊內新生血管治療后改變與血脂下降水平并不同步，故認為不宜用血脂參數來推測斑塊的穩定性變化和指導臨床治療。CEUS可通過顯示斑塊內新生血管的變化間接評估他汀類藥物治療前后斑塊穩定性的變化情況。韓燕妮等[18]比較了他汀類藥物治療前后CEUS定量參數，發現其治療頸動脈斑塊有效，而在不同他汀類藥物對比實驗中，瑞舒伐他汀組的斑塊積分、EI及AUC等定量參數均低于阿托伐他汀組(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀療效優于阿托伐他汀。

4 靶向微泡造影與超聲介導的靶向治療

4.1 靶向CEUS 超聲分子成像的重點是幫助微泡找到“靶點”，并與之結合，發揮診斷或治療作用。有學者[19]選取對動脈粥樣硬化具有獨立預測作用的靶向蛋白IL-18作為靶向目標進行研究，結果表明應用靶向微泡的實驗組的CEUS增強強度高于應用裸微泡的對照組，且靶向微泡造影強度與斑塊內IL-18蛋白表達相對量呈線性正相關。靶向微泡對頸動脈硬化斑塊的顯影能力優于傳統裸微泡，早期診斷動脈硬化斑塊的特異度及敏感度均較高，相信這項技術的深入研究及推廣有利于降低患者病死率及并發癥發生率。

4.2 超聲介導靶向治療 超聲介導的靶向治療將成為越來越多臨床醫師和研究者關注的焦點。已有研究者[20]在超聲導向和位點特異性的藥物遞送系統方面進行深入研究。超聲波是一種高能量機械波，而低頻高強度超聲波攜帶的能量最多，低頻高強度超聲對組織產生多種效應，如機械效應、空化作用及熱效應等。利用超聲波空化效應所產生的機械性損傷作用于血管管壁，可激活凝血機制，誘發斑塊內新生毛細血管的損傷、破壞，達到減少斑塊內血管的目的，從而改善斑塊的穩定性，且加入超聲造影劑微泡可以增強空化效應，從而進一步加強治療效果[21]。因此，正確的超聲治療可以有效減小或控制斑塊體積，同時改善易損斑塊的穩定性，減少斑塊相關腦血管事件的發生。

綜上所述，隨著各種超聲新技術的涌現、超聲造影劑微泡制備技術的不斷進步以及CEUS技術的逐步完善，CEUS已成為篩查頸動脈硬化相關疾病的重要檢查方法，在臨床應用中發揮愈加重要的作用[22]。CEUS相關靶向治療研究還剛剛起步，樣本數據有待完善，將該項技術與其他檢測技術有機結合，有望使其在臨床上發揮越來越重要的作用。