PET/CT顯像在阿爾茨海默病早期診斷中的應用

崔麗莉

(曲靖市第一人民醫院核醫學科，云南 曲靖 655000)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是常見的神經系統變性疾病之一，也是癡呆最常見的病因，其主要臨床表現為進行性智力衰退，65歲以上患病率約5%，85歲以上患病率高于20%，是老年人死亡的主要原因之一。記憶力減退是AD最常見的早期癥狀，難以與正常腦老化區分，因此早期診斷困難。AD的病理特征主要是老年斑(senile plaques, SP)、神經纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFTs)和廣泛神經元缺失。研究[1]發現AD的病理變化在臨床癥狀出現前的15年已開始，確診時神經系統通常已不可逆地受損。輕度認知障礙(mild cognitive impairment， MCI)是正常腦老化和AD之間的過渡階段，為AD前驅期。流行病學調查[2]顯示MCI發病率為20.8%，每年約10%～15%的MCI患者發展為AD，而正常老年人只有1%～2%發展為AD[3]。影像學早期診斷MCI及其亞臨床階段有重要價值。PET是一種功能顯像，不同的顯像劑可顯示AD的不同生化改變，直接反映病變部位及代謝，尤其適用于診斷發生形態學改變之前的亞臨床期或早期AD。目前淀粉樣蛋白顯像是早期診斷AD的最佳選擇，葡萄糖顯像對病情評估有較高價值。本文就葡萄糖顯像、β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein， Aβ)顯像和tau蛋白顯像在AD早期診斷中的應用及進展進行綜述。

1 PET在AD診斷中的價值

目前臨床診斷AD主要采用2014年推出的IWG-2診斷標準[4]，其中確診條件之一為Aβ PET特征性顯像。新標準更強調發現無癥狀高危人群和極早期患者，有助于疾病篩查和早期防治。雖然目前尚無精確定義可以描述最早期AD，但IWG-2標準將PET顯像納入確診條件，表明PET顯像對AD具有較好的預測性。

2 AD的PET顯像

目前針對AD不同病理特點的PET顯像劑包括葡萄糖代謝類、Aβ結合類、tau蛋白結合類、神經遞質及受體類、小膠質細胞神經炎癥類等，最常用的顯像劑是以18F-FDG為代表的葡萄糖代謝顯像劑和以11C-PIB為代表的Aβ顯像劑，其對AD的診斷價值均已得到廣泛認可。

2.1 葡萄糖代謝顯像 葡萄糖是腦組織最主要的能量來源，葡萄糖代謝率可反映神經突觸活性。AD基本病理改變之一是廣泛神經元減少。18F-FDG是應用最廣的PET顯像劑。Bloudek等[5]的研究表明18F-FDG顯像鑒別AD與健康者的靈敏度為90%，特異度為89%。

AD患者18F-FDG PET/CT的典型征象是雙側顳、頂、額葉葡萄糖代謝減低，表現為雙側顳頂部、下頂葉、顳葉內側、顳葉后外側部、海馬、后扣帶回、楔前葉皮質代謝減低，在顳頂葉的聯絡皮質降低最明顯，早期可雙側不對稱，隨著病情進展，累及范圍逐步擴大，首先影響頂葉上部，然后向前、向后擴展，累及頂葉前部、顳葉上部及額葉前區，然后向其他皮層或皮層下結構延伸擴展，代謝減低逐步加重，最后累及額葉皮質、原始皮質，并呈雙側對稱性，而皮質下基底核區、紋狀體、丘腦和小腦等結構代謝不受影響[6]。正常腦老化雖然也會出現葡萄糖代謝降低，但出現在額葉至外側裂區域、前扣帶回，并不累及顳頂葉、后扣帶回及海馬。

18F-FDG顯像可在MCI前發現顳頂葉葡萄糖代謝減低。在AD累及的腦區中，后扣帶回較早出現明顯代謝減低，是目前診斷AD的最敏感區域。海馬是FDG顯像中唯一能夠區分正常與MCI的區域，但無法鑒別MCI與AD。研究[7]表明，輕度AD患者單側顳葉、頂葉或顳頂葉葡萄糖代謝減低，左側多于右側，且顳葉受累的比例略高于頂葉，但不累及額葉。隨著病情進展，中晚期額葉皮質受累，患者多有典型影像學表現，即雙側額、頂、顳葉代謝均對稱性明顯降低，代謝降低程度、范圍與臨床表現的嚴重程度呈正相關[8]，提示海馬是否受累可鑒別正常和異常(MCI或AD)，而額葉是否受累可鑒別AD早期和中晚期。

研究[9]發現血管性癡呆患者18F-FDG PET/CT表現為中央白質和灰質代謝彌漫性降低，去除病變組織后，其余腦組織仍表現為代謝降低，而在矯正腦萎縮圖像的條件下，AD與正常對照無明顯差異。額顳葉癡呆18F-FDG PET/CT表現[10]為額葉、前扣帶回代謝率下降，雙側多不對稱，較少累及頂葉及邊緣系統，后扣帶回及楔前葉代謝減低是鑒別額顳葉癡呆與AD的主要部位。18F-FDG PET/CT示路易體癡呆表現為與AD相似的顳頂葉代謝下降，但同時可累及枕葉和小腦，不累及海馬；而AD通常不累及這些部位但累及海馬。18F-FDG顯像可鑒別AD與其他癡呆：如后部皮質萎縮癥患者雙側頂葉、枕葉皮質代謝降低，可伴前顳葉、部分額葉皮質和基底核區不同程度代謝降低，且雙側不對稱。

總之，若18F-FDG PET/CT顯像中發現額葉代謝減低，可診斷為早期AD；根據顯像特征還可篩查AD高危人群、預測發展為AD的風險、早期診斷AD及進行鑒別診斷。

2.2 Aβ顯像 Aβ細胞外異常沉積是形成SP的主要原因，Aβ顯像可顯示SP。在AD早期、MCI甚至更早期，Aβ即出現明顯沉積，并在病情較早階段已達到飽和狀態，其沉積量并不隨病情進展而增加[11]，但FDG反映的腦代謝卻隨病情加重而持續降低，提示FDG代謝減低與Aβ沉積增加并非平行關系，葡萄糖代謝率改變發生于病理變化之后，因此理論上Aβ顯像可比葡萄糖代謝更早預測AD[12]。

目前有3種Aβ顯像劑被美國食品藥品監督管理局(food and drug administration， FDA)批準使用，分別為11C-匹茲堡化合物(11C-Pittsburgh compound B，11C-PIB)、18F-AV45(18F-florbetapir)和18F-AV-1(18F-florbetaben)。

2.2.111C-PIB顯像11C-PIB屬于硫磺素類衍生物，可快速通過血腦屏障進入腦血流，與Aβ特異性結合，反映腦內Aβ沉積的部位和數量[13]。11C-PIB是目前臨床應用最多且列為首選的Aβ顯像劑[14]。正常人腦皮質內無或僅有微量Aβ沉積，進入腦血流后，11C-PIB能快速從健康腦組織內將其洗脫。AD患者腦中有不同程度Aβ沉積，11C-PIB可與之結合，腦攝取11C-PIB較高且洗脫緩慢，尤其在病理改變嚴重的顳、額和頂葉。

Klunk等[15]研究發現，AD患者Aβ沉積較多區域(如額葉)的放射性顯著升高，在顳、頂、枕葉皮質及紋狀體區域放射性也較高，而在白質、腦橋和小腦與正常對照無顯著差異；提示PIB顯像顯示的Aβ沉積部位與病理結果一致：Aβ主要分布于額、頂、顳葉[16]，以額葉為主，小腦病理改變較少，白質未見病理改變。僅靠視覺分析即可區分AD患者與正常對照的11C-PIB圖像。

雖然并非所有MCI患者PIB顯像均呈陽性，但每年有25%11C-PIB陽性者發展為AD，而11C-PIB陰性者均未進展為AD，提示11C-PIB預測AD的準確率可能高達100%，其可作為診斷MCI的首選[17]。

總之，AD患者11C-PIB顯像異常在MCI甚至更早期即可檢出。11C-PIB顯像對MCI發展為AD具有良好的預測性，但11C-PIB顯像所顯示的Aβ在病情較早階段就達到飽和狀態[11]，使得PIB顯像與病情嚴重程度的相關性較差，無法以之監測病情進展。

2.2.218F-AV45顯像18F-AV-45是一類小分子二苯乙烯類衍生物，與Aβ有很高親和力，在Aβ的結合位點與11C-PIB重疊，但不與Tau或突觸核蛋白等結合，表明18F-AV45特異性高。研究[18]發現18F-AV45顯像診斷AD的靈敏度為96%，特異度達100%。

2.2.318F-AV-1顯像18F-AV-1也是一類小分子二苯乙烯類衍生物，可特異性地結合Aβ，而不標記tau、突觸核蛋白等，具有較好的特異性。2014年被FDA批準上市。研究[19]表明AD患者大腦皮質的18F-AV-1攝取率明顯高于正常對照，靈敏度為80%，特異度為91%。

2.2.4 其他18F-BAY94-9172、18F-AV-45、11C-SB-13、11C-BF-227等是處于臨床研究階段的新型Aβ顯像劑，另外處于動物實驗階段或體外試驗階段的Aβ顯像劑尚有3H-AZD2184、18F-AV-138、11C-DPOD及4'-schiff-O[11CH3]等，還需進一步深入研究。

2.3 tau蛋白顯像 tau蛋白是一種微管相關蛋白，過磷酸化tau蛋白是造成NFTs的主要原因，且AD患者病情嚴重程度與tau蛋白具有明顯相關性[20]，因此，tau蛋白顯像劑的研究逐漸受到關注。目前tau蛋白顯像還處于研發階段。

2.3.118F-FDDNP顯像18F-FDDNP是一種丙二腈的疏水放射性氟化衍生物，具有高度脂溶性，可透過血腦屏障，是第一個針對tau蛋白的顯像劑。但Shoghi-Jadid等[21]的研究顯示，18F-FDDNP并非只與tau蛋白結合，還可同時結合Aβ，因此特異性有限。Small等[22]對AD、MCI患者及正常對照進行18F-FDDNP顯像，結果顯示18F-FDDNP在腦部的結合力AD高于MCI，MCI高于正常對照，晚期AD患者前額葉、頂葉、后扣帶回、內側顳葉及外側顳葉皮質的18F-FDDNP攝取顯著升高，提示18F-FDDNP顯像可顯示Aβ和tau蛋白，與病情嚴重程度有關，有助于早期診斷AD及監測療效，但其特異度較差，準確率較低。

2.3.2 其他18F-T807、18F-T808、11C-PBB3、THK等均為目前正在研究的tau蛋白顯像劑。18F-T807[23]和18F-T808[24]是由Siemens公司開發的tau蛋白的分子探針。Maruyama等[25]研制的11C-PBB3是tau蛋白相對特異性顯像劑。THK系列分子探針包括18F-THK523[26]、18F-THK5105[27]及18F-THK5117[28]等。以上顯像劑與18F-FDDNP比較特異性更高，且對其他tau蛋白病變如進行性核上性麻痹、皮質基底核變性也具有較好的鑒別診斷價值。

3 小結與展望

PET顯像無創、敏感、鑒別診斷能力強，在AD診斷中有重要作用，但檢查價格高，國內仍不可能作為常規檢查項目，且對于中晚期AD患者使用價值較小，應有針對性地使用。PET檢查適用于亞臨床期、MCI階段及早期AD患者，其中Aβ顯像是亞臨床期和MCI階段的最佳選擇，且預測價值高，推薦早期診斷使用；葡萄糖代謝顯像對于早期AD也有應用價值，但對病情監測價值更高。Aβ和tau蛋白顯像劑與FDG顯像結合具有互補作用，可提高診斷率。