體素內不相干運動成像應用于乳腺癌研究進展

魏清順，周祖邦，李淑蘭，楊曉萍

(1.甘肅省人民醫院超聲科，甘肅 蘭州 730000；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四○醫院影像診斷中心，甘肅 蘭州 730050)

乳腺癌發病率居全球女性惡性腫瘤首位。影像學檢查對早期診斷乳腺癌、監控化療效果等至關重要。MRI軟組織分辨率高，在乳腺癌中應用廣泛。DWI是重要MR序列，包括單指數模型、雙指數模型及拉伸指數模型，其中體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion， IVIM)成像為雙指數模型，多b值DWI可用于評價水分子擴散及微循環灌注。本文對IVIM應用于乳腺癌的研究進展進行綜述。

1 IVIM概述

傳統單指數DWI認為組織內水分子運動單一，信號呈線性衰減，僅需高低2個b值就可獲得反映水分子擴散受限程度的ADC值。但近來研究[1]發現，隨著b值數目及數值增加，組織的信號衰減呈非線性，更為復雜的IVIM雙指數模型可能提供更多、更直觀的信息。IVIM雙指數模型的理論基礎為通過多b值信號衰減進行雙指數擬合，理論上b值越多，相關參數計算的準確率越高，但應根據受檢組織選擇最佳b值方案，原因在于活體狀態下生物組織結構復雜，水分子的存在及運動狀態等諸多因素均可影響組織信號衰減[2-3]。IVIM模型的數學表達式為Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中Sb和S0分別為b值為0以外任意值和b=0時體素內的平均信號，D為真實擴散系數，D*為灌注相關擴散系數，f為灌注分數[4]。

2 IVIM鑒別診斷乳腺良惡性病變

閔朋等[5]采用Meta分析方法評價DWI模型對乳腺良惡性病變的鑒別診斷價值，結果顯示其敏感度及特異度分別為92.0%和79.5%。自IVIM模型提出以來，Sigmund等[6]首次驗證了IVIM模型診斷乳腺病變的可行性。Chen等[7]研究發現ADC值與D值對乳腺惡性病灶的檢出率基本一致，且明顯高于D*值及f值。研究[8]發現乳腺惡性病變的D值小于ADC值，可能與雙指數模型剔除了微循環灌注對水分子真實擴散的影響有關。曹義等[9]發現惡性病變的D值相較于乳腺良性病變更低而f值更高，Ma等[10]亦得出相似結果，原因可能為惡性病變中存在更多與腫瘤浸潤相關的新生血管[11-12]，新生腫瘤血管基底膜厚度及血管周細胞覆蓋率均低于正常毛細血管[13]。但亦有研究得到與上述研究[9-10]不完全相同或相悖的結果。周杰等[14]認為乳腺惡性病變的D值明顯低于良性病變，而二者間D*值和f值差異無統計學意義。而Jiang等[13]發現乳腺良惡性病變的D*值雖然存在差異，但差異性較小，D*值鑒別診斷乳腺良惡性病變的價值有限。Wang等[15]報道乳腺惡性病變的D*值顯著低于良性病變，與Ma等[10]結論相反。車樹楠等[16]發現乳腺良惡性病變的D值及f值存在差異，而二者間D*值無明顯差異。Mao等[17]認為乳腺惡性病變的D值明顯低于良性病變，D*值及f值均高于良性病變；但Zhao等[18]發現，相較于乳腺良性病變，惡性病變的D值、D*值均較低，而f值較高。有研究[10,19]認為D*值和f值測量的可重復性相對較差，變異性較大，二者的診斷效能均較低。綜上所述，IVIM參數中的D值對乳腺良惡性病變具有較好的鑒別診斷效能，而對于D*值及f值的診斷效能尚無一致結論。

3 IVIM參數與乳腺癌分子分型及預后因子的關系

乳腺癌組織具有異質性，根據基因表型及激素受體表達不同可將其分為5個亞型，分別為Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2， Her-2)過表達型、基底細胞型和正常樣乳腺型。對不同亞型乳腺癌的臨床干預手段不同，而其預后亦不相同。Kawashima等[20]發現Luminal A型乳腺癌的D值明顯高于Luminal B型，而二者間D*值及f值差異均無統計學意義。但Kim等[21]認為Luminal A型與Luminal B型乳腺癌的D*值無顯著差異，二者間f值差異有統計學意義，即Luminal A型的f值低于Luminal B型。

激素受體表達情況與乳腺癌預后密切相關[22]。Cho等[23]應用直方圖分析乳腺惡性病變IVIM參數與激素受體表達關系，發現雌激素受體(estrogen receptor， ER)表達與D*值及f值的相關性最強，ER陽性乳腺癌的D*值和f值的峰度和偏度均顯著降低，且孕激素受體(progestrone receptor， PR)表達與平均f值呈正相關。Kim等[21]發現ER或PR陽性乳腺癌的D*值均較陰性者低，Her-2表達與IVIM各參數均無明顯相關性。Zhao等[18]認為ER和PR陰性乳腺癌的D值低于陽性者，相較于其他亞型乳腺癌，三陰性乳腺癌的D值較低，D*值和f值較高，而Luminal B型的f值較低。但亦有研究[24]認為ER、PR與IVIM各參數間均不相關。

Ki-67反映細胞增殖情況，傳統單指數模型ADC值表示細胞間隙水分子擴散受限程度，Ki-67與ADC值理論上存在相關性，而在實際研究中得出的結論并不一致[25-26]。Kim等[21]研究發現乳腺惡性病變Ki-67表達與ADC值無關，但與D值相關，認為D值較ADC值可提供更為準確的細胞增殖信息。惡性腫瘤體積及腋窩淋巴結轉移情況也可作為評估患者預后的重要依據。研究[21]發現，病灶體積大的乳腺癌，其灌注相關參數D*值和f值均高于體積小者，惡性病變的臨床分級越高，其D*值越高，f值與腋窩淋巴結轉移呈正相關。目前關于IVIM參數與乳腺癌預后因素的相關研究較少，有待進一步探討。

4 IVIM監測乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NAC)效果

NAC是局部晚期乳腺癌患者的標準治療方案之一，可降低腫瘤臨床分級，增加保乳手術機會。研究[27]發現約13%的乳腺癌患者接受NAC后能夠達到病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)。但也有Meta分析[28]結果顯示，NAC對于乳腺癌患者生存率或總體疾病進展無顯著影響，可能與乳腺癌組織異質性有關。在NAC前或治療的某一階段評估其效果可幫助臨床醫師及時調整治療方案，減少NAC不良反應并提高治療效果。MRI是評估乳腺癌NAC效果的主要影像學手段之一。Park等[29]認為NAC前后ADC值的變化可以作為評價NAC是否有效的依據，且乳腺癌患者接受NAC后能否達到pCR與其治療前ADC值相關；Richard等[30]亦認為ADC值是預測NAC效果的重要指標。另一方面，也有研究者[31]認為乳腺癌經NAC干預后能否達到pCR與NAC前的ADC值無關。

有學者[32]對乳腺癌患者進行2個周期NAC后，發現療效與D值相關而與D*值及f值無關，原因可能為D*值不穩定[33]、腫瘤異質性及圖像噪聲影響等[34]。據研究[33]報道，乳腺癌經過2個周期NAC后達pCR病灶的D值明顯高于未達pCR病灶，f值低于未達pCR病灶，且達pCR病灶的D值變化值明顯高于未達pCR者，而二者D*值的變化值差異無統計學意義；當D值變化值的界值為-0.163×10-3mm2/s時，其評估乳腺癌NAC后是否達pCR的AUC達0.924，敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為100%、73.7%、64.3%和100%。Che等[33]發現NAC后達pCR患者其化療前病灶f值明顯高于未達pCR者，認為NAC可降低病灶f值；而Kim等[32]認為NAC前后f值無明顯變化。目前關于評估IVIM乳腺癌患者NAC效果的臨床研究較少，但筆者認為其臨床應用潛力較大。

5 不足與展望

IVIM雙指數模型在乳腺癌中應用前景廣闊，但仍存在以下問題亟待解決：①對于乳腺病變，不同掃描系統的多b值方案尚未“標準化”；②IVIM相關參數的算法尚未統一；③與灌注相關參數的穩定性較差。在后續研究中，應對上述方面加以規范，為今后的臨床及科研帶來更大效益。