黃芩素抗乳腺癌機制的研究現狀及最新進展

高 偉* 張淑群

（遼寧省大連市中心醫院乳腺甲狀腺外二科，遼寧 大連 116033）

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，其在女性中的發病率非常高，已經成為危害女性健康和生命的最常見腫瘤之一。我國雖然不是乳腺癌的高發國家，但是形勢也不容樂觀，近年來乳腺癌的發病率正呈逐年上升以及年輕化趨勢。腫瘤生長是由于機體的細胞凋亡和細胞增殖失控所引起的，因此誘導細胞凋亡已經成為治療癌癥的一種有效手段。黃芩素是從干燥的黃芩根中提取出來的成分，其具有良好的抗腫瘤活性。

1 黃芩素的結構和藥理作用

黃芩是一種多年生草本中藥植物，黃芩素是從黃芩的干燥根中提取出來的活性成分，具有悠久的藥用歷史。黃芩素的性狀為黃色針狀結晶，分子式為C15H10O5，相對分子質量為270.24。黃芩是一種中藥材，不僅能夠清熱解火，還能夠涼血、解毒、安胎，是一種應用非常廣泛的中藥材。而黃芩素是黃芩發揮藥理作用的物質基礎[1]。現代醫學認為黃芩素具有抗炎、抗變態反應以及抗微生物作用[2]。黃芩素的抗變態反應是由于其傷害了肥大細胞的酶激活系統，對過敏性介體的釋放發揮抑制作用，從而使得機體不發生過敏反應。黃芩素能夠抑制過敏性發生的炎癥和浮腫。此外，黃芩素具有較廣泛的抗菌譜，其在試管內對綠膿桿菌、痢疾桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、肺炎雙球菌、白喉桿菌和腦膜炎球菌等都具有抑制作用，對青霉素已經產生抗藥性的金黃色葡萄球菌對黃芩素也具有一定的敏感性。除此之外，黃芩素還具有一定的抗凝、抗氧化、抗血栓、清除自由基、保護神經元和心腦血管的作用[3]。黃芩的毒性非常低，所以其抗腫瘤作用引起了人們的高度關注，采用黃芩素來抗腫瘤能夠有效減少傳統腫瘤患者術后化療和放療造成的各種不良反應。

2 黃芩素抗乳腺癌機制研究現狀和最新進展

2.1 黃芩素誘導腫瘤細胞凋亡：誘導腫瘤細胞凋亡是治療腫瘤的重要途徑，對于胚胎發育以及維持組織穩定中受損、老化以及不需要的細胞都會經歷程序性細胞死亡，也就是凋亡，如果機體對細胞的凋亡產生抵抗，那么機體本該凋亡的細胞就不能正常凋亡，機體的自身特異性細胞不能凋亡，就會引發自身免疫性疾病。此外，如果機體的細胞不能正常凋亡，讓遺傳變異的細胞存活下來，也對機體非常不利[4]。可以說，腫瘤的發生和腫瘤細胞的異常存活有關，這也是腫瘤細胞不斷增殖的一個重要機制。而黃芩素就可以發揮自身的作用來誘導腫瘤細胞凋亡，從而一定程度上控制腫瘤的發展。從實際的情況來看，黃芩素可以從多個途徑和路徑來調控腫瘤的轉移，從而使得腫瘤細胞的轉移效率受到重大影響，大量的研究表明，黃芩素可以通過多種途徑來導致腫瘤細胞發生凋亡。①黃芩素可以通過線粒體通路來誘導腫瘤細胞的凋亡[5]。在骨髓瘤中，黃芩素可以改變線粒體的外膜通透性，使得線粒體膜電位降低，將caspase-3和caspase-9激活，從而使得腫瘤細胞凋亡來控制腫瘤細胞的異常生長，起到治療和控制腫瘤疾病的作用。②黃芩素還通過調節PI3K/Akt通路來誘導凋亡，PI3K為磷脂酰肌醇3激酶，其能夠活化參與細胞增殖、存活、凋亡、蛋白合成以及腫瘤生長等多種細胞生物學過程。Akt為蛋白激酶B，其可以調節腫瘤細胞的生長、增殖和凋亡等[6]。③黃芩素還能夠抑制12-LOX來誘導細胞凋亡，其是12-LOX的選擇性抑制劑。磷酸酯酶分解細胞膜磷脂會釋放出花生四烯酸，而脂氧化物酶（LOX）、環氧化物酶以及環加氧酶能夠將花生四烯酸代謝為具有生物學活性的類花生酸類，在這個過程中就會產生一些生物活性脂類和過氧化脂類，而這二者能夠調節細胞的分化、增殖、凋亡[7]。腫瘤的發生和進展和多種LOX亞型都具有一定的聯系，其中12-LOX和5-LOX和腫瘤關系最為密切。

2.2 黃芩素抑制腫瘤侵襲轉移：腫瘤侵襲和轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因，而惡性腫瘤均表現出侵襲性和轉移能力，這是惡性腫瘤重要的生物學特征，是導致腫瘤復發和病情惡化的病理基礎，嚴重影響腫瘤患者的預后和治療效果。腫瘤轉移是一個非常復雜的動態過程，而相關的研究表明黃芩素能夠抑制肝癌、乳腺癌等腫瘤細胞的侵襲和轉移。①腫瘤細胞之所以會發生侵襲和轉移是因為腫瘤細胞會從原發腫瘤組織中脫落下來，而黃芩素就可以避免這種情況的發生，而如果原發腫瘤中沒有脫離出相關的腫瘤細胞，那么機體就不會發生腫瘤的侵襲和轉移。而黃芩素具有抗氧化的作用，同時能夠下調Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-9，從而抑制腫瘤細胞從原發灶中脫落并侵襲[8]。②在腫瘤轉移過程中，穿越正常生物學屏障是非常關鍵的步驟，Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-2、絲氨酸蛋白酶和Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-9是和腫瘤轉移、侵襲最為密切的蛋白水解酶類，而黃芩素能夠抑制腫瘤細胞Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-2、Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-9和絲氨酸蛋白酶的活性，從而降低了細胞的侵襲轉移能力。③黃芩素還能夠抑制埃滋蛋白的表達和活化，埃滋蛋白在腫瘤細胞的轉移中發揮著非常重要的作用，腫瘤細胞的生長和轉移都不能缺少這一物質[9]。而黃芩素能夠抑制埃滋蛋白的表達和活化，從而阻斷腫瘤的侵襲轉移。

2.3 黃芩素抑制腫瘤血管新生：血管新生也是腫瘤發生的重要機制，也正是由于血管新生的存在才讓已經有的血管分支可以通過一定的變化不斷擴張，最終形成新的血管網絡，這才引起了腫瘤的生長和轉移。而黃芩素就能夠抑制腫瘤血管新生來控制腫瘤的發展。①黃芩素能夠對血管內皮生長因子誘導的腫瘤血管新生進行抑制，在血管新生中，內皮生長因素以及內皮生長因子的受體發揮著主要的作用，內皮細胞的存活和生長離不開內皮生長因子。內皮生長因子會作用于血管內皮生長因子受體，對這一受體的依賴性信號通路進行誘導，從而促進血管新生的發生。有學者指出，黃芩素可以對血管內皮生長因子發揮抑制作用，使得其不能發揮作用，從而避免血管的新生[10]。②黃芩素還能夠對炎性反應誘導的腫瘤血管新生進行抑制。炎癥和腫瘤的發生和進展具有一定的聯系，機體一旦發生炎性反應就會使得血管的通透性得到改變，并激活血管重建機制和內皮細胞的重建機制。脂多糖主要存在于細菌的細胞壁中，其在機體內也有促進血管新生和腫瘤發生的作用。黃芩素則能夠對脂多糖誘導的血管新生進行抑制，從而發揮抗炎作用，實現抗腫瘤機制。③黃芩素還能夠下調基質金屬蛋白酶來抑制腫瘤血管的新生，從而抑制腫瘤發展。在腫瘤血管新生中，Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-2和Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-9均發揮著非常重要的作用，隨著腫瘤的進展，腫瘤微血管的密度也會隨之增加，此時Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-2和Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-9的表達水平也在不斷增高，而黃芩素能夠抑制Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-2和Ⅳ型膠原酶基質金屬蛋白酶-9的表達，從而抑制腫瘤血管的新生[11]。

2.4 黃芩素抑制細胞增殖：黃芩素還能夠抑制細胞周期的進展來抑制腫瘤細胞的增殖，細胞的生長、增殖、DNA的損傷修復調節、組織損傷后的組織增生以及器官的發育都離不開正常的細胞周期，包括腫瘤疾病的發展也發展也都是建立在正常的細胞周期上，cdc25、p16、p21、p53以及pRb是直接影響細胞周期的癌基因以及抑癌基因，在腫瘤疾病的發生和進展中，這些影響細胞周期的癌基因以及抑癌基因就會異常表達，而這些基因一旦發生異常表達就會使得新生組織的增殖失去控制。一般情況下，機體的細胞需要在相關的信號刺激下才會發生增殖，而這些基因的異常表達就會促使新生組織的細胞失去控制，使得其沒有受到信號刺激也會出現增殖，并且增殖的速率非常快。這也是引起腫瘤持續進展的重要機制[12]。而黃芩素能夠調節相關的細胞周期蛋白依賴性激酶，讓細胞不受控制的生長受到抑制，從而導致腫瘤細胞的增殖受到抑制。

3 結 語

近年來傳統中藥在腫瘤治療中的應用引起了人們的高度關注，黃芩素作為一種黃酮類化合物，具有廣泛的藥理作用和生物學活性，其能夠通過誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤的侵襲轉移、抑制腫瘤血管新生以及抑制細胞增殖來實現抗腫瘤機制，因此可以將黃芩素應用于乳腺癌的治療中，以此來改善患者的預后，并減輕對患者的不良反應。