炎性肌病與副腫瘤綜合征相關性的探討

齊 慶 高明利*

（遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032)

副腫瘤綜合征是由腫瘤引起一系列疾病或臨床表現，常累及神經系統、關節、肌肉、血管等部位，且好發于原位癌的遠端。可早于癌癥出現，也可同時或者晚于癌癥出現。這些癥狀并非由腫瘤的直接侵襲或轉移而來，而是因腫瘤的存在繼而產生的如激素，細胞因子等物質引發的異常免疫反應[1]。炎性肌病（inflammatory myopathy，IM）是一大類可引起骨骼肌無力的可治性和獲得性肌病的統稱，是一類自身免疫性疾病，是風濕免疫科的難治性疾病。本文將炎性肌病作為風濕性疾病的代表，探討其作為副腫瘤綜合征的新觀點。

1 風濕病表現與惡性腫瘤的關系

近些年來的臨床研究表明，部分惡性腫瘤的腫瘤以風濕病癥狀起病，或臨床以風濕病癥狀為突出臨床表現的患者發病率逐年升高。惡性腫瘤的發生可在風濕性疾病發病的之前、之后以及同時均可發生。由于惡性腫瘤臨床表現常以風濕病癥狀為主，癥狀不典型，容易誤診斷為風濕性疾病，進而延誤病情，認識風濕病表現與惡性腫瘤的關系是辨別的基石。風濕病表現與惡性腫瘤的關系大致可分為三種情況：①原發性風濕病繼發腫瘤，可能因免疫監視功能異常或長期使用免疫抑制藥物，如原發性干燥綜合征患者易出現淋巴組織異常增生性疾病，主要表現為非霍奇金淋巴瘤。②腫瘤放化療引起的風濕樣表現[2]，即許多惡性腫瘤，如：乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤放化療后常出現風濕病表現。③實為副腫瘤綜合征的風濕病表現。患者出現風濕病表現，但這種臨床表現實則為潛在的腫瘤的外周表現，且在短時間內即可發現腫瘤所在，并且伴隨腫瘤治療，風濕病癥狀也隨之消失。這種由腫瘤導致的風濕病表現可視為副腫瘤綜合征[3]。

2 概 述

2.1 炎性肌病：IM是自身免疫性疾病中的一種，其病因以及發病機制復雜尚未明確，但與遺傳、環境、惡性腫瘤等相關，引起機體免疫介導過程，進而導致機體的損傷。其臨床表現特點因類型及病程的長短不同，且多樣，以皮膚癥狀、肌肉癥狀、關節病變等為主，并且常常累及肺、心臟、胃腸道等。

2.2 副腫瘤綜合征：副腫瘤綜合征是由腫瘤引起一系列疾病或臨床表現，其并非腫瘤細胞直接侵襲組織或器官所致，常累及神經系統、關節肌肉、血管等部位，且好發于原位癌的遠端[4]。這些癥狀并非由腫瘤的直接侵襲或轉移而來，而是因腫瘤的存在繼而產生的如激素，細胞因子等物質引發的異常免疫反應，引起機體的免疫介導，自身免疫系統誤認為異己而發起免疫攻擊發病。

2.3 炎性肌病流行病學研究：IM與惡性腫瘤密切相關，最早可見于1916年的首例皮肌炎和惡性腫瘤相關的研究[5]，2002年發表的對多個隊列進行回顧性研究的文獻再次證實皮肌炎與惡性腫瘤相關，此后多篇文獻也證實IM與惡性腫瘤的相關性[6]。

3 炎性肌病與副腫瘤綜合征相關性分析

IM與惡性腫瘤密切相關，IM實則是腫瘤存在的一種外在表現，可視作副腫瘤綜合征。主要可從以下幾個方面分別闡釋：時間關聯性、病理機制假說相關性以及特異性抗體相關性。

3.1 時間關聯性：惡性腫瘤的發生可在風濕性疾病發病的之前、之后以及同時均可發生，即說明腫瘤可以出現在IM診斷之前，也可以出現在IM診斷之后，二者的診斷誰先誰后沒有實質不同。Andras等的一個21年的回顧性研究表明，在診斷為PM或DM之后的1年里，腫瘤發病率最高，大概有60%～70%的IIM（idiopathic inflammatory myopathies，特發性炎癥性肌病），患者被查出潛在腫瘤。研究同時指出：腫瘤出現的時間范圍一般在診斷IIM的前2年，或診斷IIM的后3年。

3.2 病理機制假說相關性：IM是一種自身免疫性疾病，其發病常常因自身免疫的異常所致。IM作為副腫瘤綜合征的特點滿足：當腫瘤得到治療后IM癥狀隨之消失，當腫瘤復發時IM癥狀再次出現。因此，腫瘤所致的IM可能是一種與腫瘤相關的自身免疫損傷。研究表明當腫瘤存在時自身免疫反應隨之啟動，并且自身免疫反應常在看似與腫瘤并不相關的組織發生。Casciola-Rosen等將正常肌肉組織、IM肌肉組織和腫瘤相關肌肉組織的表面抗原進行比較，實驗發現腫瘤相關組織中肌炎抗原，如：抗Mi-2抗體、抗Jo-1抗體高表達，正常組織中肌炎抗原不表達，因損傷而再生的肌肉組織肌炎抗原同樣高表達，因此腫瘤相關組織抗原和新生肌細胞表面的抗原可能存在相似性，從而推測腫瘤與新生肌肉組織之間可能存在免疫交叉反應，使抗腫瘤相關抗原的抗體轉而攻擊肌細胞導致肌炎發生。

3.3 特異性抗體相關性：抗體是診斷自身免疫性疾病的重要指標，對于IM的診斷十分必要。抗Jo-1、抗U1-RNP、抗U3-RNP、抗KU、抗Mi-2等抗體作為肌炎特異性抗體被廣泛研究，在IM診斷和預后中發揮作用。Chinoy等研究發現抗Jo-1、抗U1-RNP、抗U3-RNP、抗KU、抗Mi-2等抗體陰性時，腫瘤相關性肌炎發病率比抗體陽性組高，但可用于診斷腫瘤相關性肌炎的抗體并沒有被明確定義。近10年來，抗TIF1抗體則成為腫瘤相關性肌炎的研究熱點。TIF1家族蛋白包括TIF1-α、TIF1-?、TIF1-γ，已有研究表明TIF1-γ通過與SMAD4相互作用來調節TIF1-?的表達及活性，而TIF1-?則作為蛋白信號，在腫瘤、自身免疫性疾病、組織纖維化等發病機制中起關鍵作用。在自身免疫性疾病患者中，DM患者抗155/140抗體陽性率最高且腫瘤發病率最高，因此，研究者普遍將抗155/140抗體作為DM特異性抗體來預測腫瘤，而抗155/140抗體陽性的其他自身免疫性疾病患者未發現類似的腫瘤高發生率。

4 結 論

綜上所述，IM與副腫瘤綜合征在時間關聯性、病理機制假說相關性以及特異性抗體相關性上均有密切本質相關。IM診斷前后2～3年腫瘤高發，二者存在時間上的緊密聯系，合并腫瘤的IM當腫瘤移除或放化療后，IM隨之消失，隨腫瘤復發再次出現，提示炎性肌病可作為副腫瘤綜合征的一種表現。其病理機制可能與免疫交叉反應有關。抗

TIF1抗體為腫瘤導致IM的特異性抗體，應積極篩查并密切隨訪腫瘤的發生。臨床醫師應從副腫瘤綜合征的角度去認識IM，治療時不僅僅針對IM本身，且可從治療副腫瘤綜合征方面入手，為IM的治療提供新的思路，進而為IM患者提供最佳治療方案。