急性早幼粒細胞白血病的回顧性治療

王國江 朱英男

（遼寧鐵煤集團總醫院血液科，遼寧 鐵嶺 112700）

急性早幼粒細胞白血病（APL）占急性髓系白血病（AML）的5%～10%，其特征為染色體15號和17號的相互易位，這類患者通常較年輕，中位年齡30～38歲，10歲以下罕見。20世紀50年代，此種疾病得到認識，常因腦出血而引起死亡，90%腦出血患者都繼發于DIC。APL的t（15∶17）累及的基因為染色體17q21上的維甲酸受體基因（RARa）和染色體15號24上的早幼粒細胞白血病基因（PML），它們形成兩種融合基因：15q+上PML/RARa和17q-上的RARa/PML基因。前者可見所有患者，后者接近2/3患者。當染色體17q斷裂點發生在RARa基因的第2個內含子上時，染色體15上的PML基因就出現3種不同的基因斷裂點：bcr1或長行；bcr2或變異行；bcr3或短行；有資料認為短行可見于兒童APL、具有較高的白細胞數、細顆粒和較差的預后，然而無論短行或長行均對全反式維甲酸（ATRA）敏感。其他的細胞遺傳學包括t（11∶17）（q23∶q11），其融合基因為PLZF/RARa。基因t（5∶17），其融合基因為NPM/RARa，二者均對ATRA抗藥，并有較差的預后。分子生物學研究發現使用RT-PCR方法證明所有的APL患者均有t（15∶17），治療后的消失表明可獲長期緩解。現將20世紀90年代我們治療APL方法報道如下，僅供參考及學習。

1 一線治療

1986年上海首先使用ATRA治療APL患者，使此患者的治療發生了戲劇性變化，早期試驗報告總的完全緩解率為84%。口服ATRA 45 mg/（m2·d），月1～3個月可達CR，但它不能達分子生物學緩解，所以緩解后的治療使用化療是必須的。

1.1 誘導治療：ATRA最初報道來自我國，后被歐洲及美國所證實，這項研究最早于1993年被歐洲APL研究組所做的隨機化研究所證明，并比較了ATRA后化療（ATRA-CHT）與單用化療（CHT），證明前者具有更好的無復發生存（DFS），這項結果說明ATRA-CHT具有更好的療效，CR率達72%～90%，3～4年的DFS率62%～75%，值得注意的是白血病抗藥較少或者缺乏。同時證明，單用去甲氧柔紅霉素作為化療與ATRA結合可以不用阿糖胞苷，此外，ATRA-CHT聯合可以更好的控制ATRA綜合征及凝血異常。有報道單用ATRA或CHT觀察到嚴重的并發癥發生。然而及早使用糖皮質激素可以有效的阻止癥狀的嚴重程度，根據報道ATRA綜合征的病死率不超過1%～3%。三氧化二砷（As2O3）作為一種有效制劑用于APL的誘導治療，早在70年代，哈爾濱醫科大學發現相當小量（10 mg/d）的As2O3對APL、淋巴瘤和肝癌有效。當時我國另幾個研究組也證明As2O3對APL有明顯的治療作用。張鵬等使用了As2O3用于初治APL患者，完全緩解率87%，有效率94.4%，成人高于兒童，證明了As2O3對初治APL不失為另一種具有明顯療效的藥物。

1.2 鞏固治療：至少2個療程的強烈化療用于鞏固治療，療程中一定要有蒽環類藥物，然而阿糖胞苷的作用仍不清楚，來自MD Anderson和PETHEMA 組的初步資料支持阿糖胞苷不僅可以從誘導中、而且可以從鞏固治療中去掉。至今沒有研究試圖比較不同的鞏固方案和阿糖胞苷的作用。絕大多數患者在鞏固治療中獲得分子學緩解。Sanz等誘導治療使用ATRA 45 mg/（m2·d）和去甲氧柔紅霉素12 mg/（m2·d），第2、4、6、8天，直到CR后患者每月接受3個化療，第1個療程使用去甲氧柔紅霉素5 mg/（m2·d）×4 d，第2個療程使用米托蒽醌10 mg/（m2·d）×5 d，第3個療程使用去甲氧柔紅霉素12 mg/（m2·d）×1 d，研究證明，此鞏固治療毒性非常低，并沒有患者死亡，93%的患者分子生物學轉陰。張鵬等使用了As2O3用于CR后的APL患者86例，3年復發率26.7%，證明As2O3在治療APL的鞏固中具有較好的作用。

1.3 維持治療：不象其他AML一樣，已提出某些類型的維持治療對APL有較好益處。歐洲APL和意大利GIMEMA組和觀察組在鞏固治療未隨機化的把患者分為四組：MTX+6-MP組、單用ATRA組、ATRA+XHT組和觀察組，結果證明某些類型的維持治療對患者有益處。Sanz等采用口服6-MP 90 mg/（m2·d），靜注MTX 15 mg/（m2·kg）和間斷使用ATRA 45 mg/（m2·d）×15 d，結果證明2年總的生存（OS）和EFS分別為（82±4）%和（79±4）%，2年DFS（92±3）%，張鵬等使菜用的As2O3治療APL患者，證明5年和7年的生存率分別為92%和86.7%，而且As2O3不良反應較輕。

2 兒童及老年APL的治療

2.1 兒童患者或多或少，主要取決于地區分布。一項分析對196例PML/RARa陽性的APL患者進行了分析，其中包括成人133例和小于15歲的兒童63例，在兒童主要見于M3V亞型和短型PML/RARa、具有較高的白細胞計數。CD直接與兒童M3V有關。ATRA對兒童有更大的毒性，特別對中樞神經系統，低量的ATRA 25 mg/（m2·d）有較好的療效，但仍不清楚此結果與ATRA劑量較低有關。研究證明使用ATRA+CHT對兒童患者有較好的治療反應。

2.2 在ATRA治療APL出現前，老年APL患者有較差的預后，除了對強化治療較差的耐受力外，而且此類患者有較差的不利因素，諸如高白細胞計數和多數有耐藥的P170蛋白以及CD34表達。然而沒有資料詳細分析其遺傳學特征，也沒有把此特征與年輕人比較。ATRA作為一線藥物治療和它與化療聯合、As2O3的治療，已明顯改善老年人APL的預后。

3 復發、新藥與造血干細胞移植的作用

3.1 日本研究組對ATRA治療后復發的APL患者，采用合成的維甲酸Am80，結果顯示CR達到58%，但此組的患者CR率較短，因此，這種化合物還需進一步研究，且長期隨訪的分子學和臨床資料還沒有得出結論。另一種維甲酸衍生物9-cisRA，治療復發的患者，初步顯示9-cisRA不能克ATRA治療后的抗藥。大多數研究證實，砷劑對APL有更高的療效。張鵬等使用了As2O3治療APL復發的患者79例，其中20例在鞏固治療中復發，CR率60.5%，有效率65%；59例在應用其他藥物在鞏固治療中復發，CR率69.5%，有效率 84.8%，難治組CR率48.7%，有效率64.5%，這說明As2O3與ATRA及其他藥物無交叉耐藥，其耐藥發生率低，As2O3是目前治療APL理想的藥物。

3.2 由于CHT聯合對初治APL有較好的前景，因此對第1次CR的APL患者不主張采用異基因移植和自體骨髓移植。來自EBMT資料來看，近來提供的患者很少；對第2次緩解的患者接受自體骨髓移植，無病生存率為31%。

3.3 用一線藥治療的患者仍接近10%～20%復發，盡管他們的治療前景仍很樂觀，但復發APL患者有較高的早期病死率和較短的2次緩解期。第1次CR時期，特別是有能力2次誘導進入第2次PCR陰性緩解的患者是成功只來得關鍵，總之，此類患者快樂自體或異基因骨髓移植。加入第一次CR期＞8個月，使用ATRA+CTH方案治療仍能監測的白血病基因，那么就應該選擇積極地治療方法，諸如異基因骨髓移植或用新的藥物治療和非交叉抗藥制劑，對于獲得第2次分子學緩解的，自體BMT（或周血干細胞移植）只另一種有效的和廣泛使用的方法。

4 微小殘留病（MRD）和分子學復發

在所有急性白血病中，APL是有唯一形式的特異性標志，可以用分子學方法測定對治療的反應和100%患者的MRD。1992年在意大利首先提出在CR期檢測MRD的預后價值后，成功的肯定中國、美國、日本和歐洲幾個國家，研究支持鞏固治療完成時，PCR試驗陽性的患者，較強的支持患者臨床復發，相反陰性試驗也不總是與DFS的延長和預后有關。值得注意的是，長期生存的患者使用此種敏感方法沒有發現PCR陽性的患者，因此，在MRD復發時早期對復發時干預治療是有益的。

近20年來，由于全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的臨床應用，APL已成為可以治愈的白血病之一。經治療后患者隨訪，完成維持治療后患者第1年建議每3～6個月進行1 次融合基因檢測，第2年以后間隔6～12個月檢測。融合基因持續陰性者，繼續觀察；融合基因陽性者，4周內復查陰性者進入維持治療階段，復查陽性者按復發處理。對于長期生存患者隨訪中應關注治療藥物（包括蒽環類和砷劑）的長期毒性，包括心臟毒性和繼發性第二腫瘤等。