絕經后骨質疏松癥的治療進展

方巖 朱濤

甘肅省第二人民醫院 ICU，甘肅 蘭州 730000

絕經后骨質疏松癥在多數病例中都表現為一種靜悄悄的疾病，在出現骨質疏松骨折之前沒有任何癥狀，其以骨密度(bone mineral density, BMD)降低和骨微觀結構改變為特征，從而導致骨強度下降和骨折風險增加[1]。絕經后骨量丟失的主要影響因素是雌激素缺乏，更年期雌激素的減少會誘發破骨細胞分化過程中一個重要信號傳導通路(RANKL)中破骨細胞細胞膜上RANK受體的增加，以及成骨細胞骨保護素(OPG)分泌的減少，在RANKL系統中，成骨細胞及骨髓基質細胞表達RANKL，激活破骨細胞前體細胞表面的RANK受體，促進破骨細胞的分化及骨吸收活性，這種失衡直接導致骨量的快速丟失，并且增加了骨質疏松骨折的發生風險，而這種狀況不僅經常被漏診，而且也得不到相應的治療。正是由于骨質疏松癥的高發病率以及其嚴重的骨質疏松骨折發生后果，世界衛生組織(WHO)將骨質疏松癥定義為一種值得關注的主要公眾健康問題[2]。目前，50歲的女性其一生中骨質疏松骨折的發生風險接近50%，骨質疏松癥會導致終生殘疾，會增加死亡率，也會使生活質量大大下降，骨質疏松骨折治療中所產生的費用也會給整個醫療救助體系造成一個巨大的負擔，并且這種負擔也會隨著老齡人口的逐年增加而日益沉重[1]。在有關拉美國家人口的研究中顯示，由于樣本量、樣本篩選標準以及研究方法的不同，骨質疏松癥發病率的變化范圍從22.2% ～ 33.8%[3]，而源于各種頻發跌倒事件所致的骨質疏松脆性骨折的發病率也高達11% ～23.8%。其中死亡率也隨著肢體活動障礙、生活質量退變的增加而明顯增高，為21.5% ～30%[3]。在拉美國家，每個絕經后骨質疏松癥的病人每年用于骨質疏松癥治療的費用大約是775美元[4]，拉美公立醫院平均住院11 d的髖部骨折保守住院費用大約要花費39.4萬美元[5]，而半年后的死亡率卻高達23.3%[6]。而在私立醫院，取決于藥物和手術干預的過程，髖部骨折的平均住院日大約需要9.21 d，但平均住院費用卻高達120萬美元[5]。無論采用藥物還是非藥物的治療手段，骨質疏松癥治療的最終目標是要預防骨質疏松骨折，本文旨在針對骨質疏松癥的治療進行綜述。

1 非藥物治療

受遺傳因素的主要影響，峰值骨量形成于30歲左右，并且在某種程度上會因生活方式以及健康狀況而發生改變，一些諸如營養狀況、激素水平、體育鍛煉、醫療條件、吸毒、酗酒、吸煙等在內的這些因素也會影響峰值骨量的形成，因此，應當鼓勵病人戒煙，減少過量飲酒及咖啡因的攝入[7]。對于病人來說，還應當關注其居家生活的安全，將居家防跌倒的策略盡快提上議事日程。此外，像眩暈，體位性低血壓，視力減退，足部疾病及足或腳趾畸形等等這些疾病也應當被關注并且及時進行相關干預[7]。在骨質疏松癥以及骨量減少患者中進行的一些研究表明，包括沖擊訓練、專項力量訓練、平衡訓練以及協調訓練在內的體育鍛煉項目不僅可以保持或者增加脊柱和髖部的骨密度，而且可以減少跌倒的發生頻率[8]。

2 藥物治療

2.1 鈣劑

長期鈣攝入不足會導致負鈣平衡而引起代償性繼發性甲狀旁腺機能亢進，從而促進骨吸收并且增加骨折的發生風險。依據美國醫學會頒布的指南，絕經后女性每日推薦的鈣劑攝入量是1 200 mg，最高不能超過每日2 000 mg[9]，并且推薦鈣攝入優先從飲食中獲得。對于絕經后的女性通過快速問卷調查針對鈣劑攝入這一問題進行評估，如果未能達到目標值，那么第一步就是要加大從飲食中的攝入，特別是源自乳制品的攝入，如果通過飲食攝入仍達不到目標值或者飲食攝入障礙，那么就必須要考慮補充鈣劑。巴西學者Pinheiro等[10]曾經報導，在巴西，絕經后女性每日平均鈣攝入量只有414 mg。目前有很多可供應用的鈣鹽制劑，但最常用的還是碳酸鹽制劑和檸檬酸鹽制劑，碳酸鈣含有40%元素鈣，而檸檬酸鈣只含有21%的元素鈣，此外，檸檬酸鈣在體內的溶解不像碳酸鈣那樣更依賴于胃酸的分泌，這一特點對于老年人，服用質子泵抑制劑的病人以及肥胖癥術后的病人來說就顯得意義更為重要。對于鈣劑的補充，不建議病人為增加吸收而單次劑量超過500 mg，還有一些病人，與補充鈣劑隨之而來的惡心，消化不良以及便秘會降低補充鈣劑治療的依從性[11]。基于以上分析，對于骨質疏松癥的患者，中國營養學會推薦攝入鈣1 200～1 500 mg/d，維生素D 800 IU/d。這個攝入量可以通過飲食結合藥物補充來實現。牛奶中和上述試驗中已經被證實有益于增加鈣攝入的藥物制劑中，其鈣的吸收程度是相近的，因此，鈣劑補充和乳制品中天然的鈣，其作用是相似的。然而病人應當充分意識到，單純補充鈣劑或單純補充維生素D都無益于防止骨丟失[12-14]。

2.2 維生素D

作為維生素D的來源，飲食中所獲得的非常有限，而且其濃度主要依賴于紫外線照射后的皮膚合成。上世紀全球范圍內出現的多種多樣的社會變革對人類健康的影響也表現在全世界幾乎所有的地區都出現了維生素D缺乏的高發病率，老齡人口數量的不斷攀升，肥胖癥的持續增加，大城市中越來越多潛在不良生活習慣的增加以及防曬霜的過度使用，所有這些造成了目前維生素D普遍缺乏。與甲狀旁腺素水平升高相關的維生素D水平的越來越低，產生的后果就是骨吸收率的逐漸增加以及骨質疏松骨折發生風險的逐漸增高。正是由于所出現的種種改變，美國醫學會頒布了維生素D攝入推薦劑量的專家共識，建議51至70歲的老年女性，每日維生素D的推薦攝入量是600 IU，70歲以上的老年女性推薦攝入量為800 IU，每日最高攝入量不超過4 000 IU[9]。美國內分泌學會頒布的指南中每日維生素D的推薦攝入量是1 500 IU～2 000 IU，最高不超過10 000 IU[15]。評估維生素D水平最好的檢測方法可以通過檢測25(OH)D水平來進行，美國醫學會認為，幾乎所有的個體中，保持骨骼健康良好狀態所必須的25(OH)D水平為20 ng/mL[9]，而美國內分泌學會則強烈建議，要維持一個良好而又充分的維生素D水平，25(OH)D水平應當高于30 ng/mL[15]。多數學者也認為，25(OH)D水平波動的低限應該是30 ng/mL，因為這一水平不僅恰好可以維持較低的甲狀旁腺素水平，而且還可以使鈣吸收達到最大化，使骨密度(BMD)維持在最高水平，減少骨量丟失的概率，降低跌倒的發生頻率，并且減少骨質疏松骨折的發生概率[16]。如果成年人25(OH)D水平非常低，甚至在20 ng/mL以下，那么其每天維生素D的攝入量應該達到7 000 IU，或者周攝入量達50 000 IU，持續6～8周或更長的時間[15]。就經驗而言，對于骨質疏松癥的病人，要維持25(OH)D水平在正常范圍內(大于30 ng/mL)，那么維生素D3的日攝入量至少應該在1 000 IU以上。在拉美國家，維生素D缺乏或生成機能障礙非常常見，特別是在老年人群中，即便日照充沛也很常見，年齡、性別、種族、地域以及日光暴露的程度是維生素D缺乏或生成機能障礙的主要決定因素[17-18]。

2.3 激素替代治療(HRT)

有資料表明，在末次月經前2～3年就開始出現骨量丟失，而這一過程也正因為雌激素的匱乏而加速了絕經的進程，整個過程會持續將近5～10年。雌激素缺乏不僅與破骨細胞壽命的增加以及相伴隨成骨細胞壽命的降低相關，而且還與骨髓中包括腫瘤壞死因子(TNF-α)以及其他因子在內的骨吸收細胞因子前體水平增加有關[19]。這些細胞因子不僅激活破骨細胞前體細胞，而且還增加了調節破骨細胞生長、活性、以及壽命的主要分子的基因表達，這也就是目前所說的在RANKL系統中，成骨細胞及骨髓基質細胞表達RANKL，激活破骨細胞前體細胞表面的RANK受體，促進破骨細胞的分化及骨吸收活性[19]。大量證據表明，絕經后女性中即使殘存很小劑量的雌激素水平，那么對于減少骨吸收也非常重要，這也就是為什么女性乳腺癌病人應用芳香化酶抑制劑治療時會增加骨量丟失風險的原因所在[19]。這種通過雌激素替代治療來抑制破骨細胞活性的治療方法已經有效應用了十余年，而且這也是絕經后骨質疏松癥預防和治療的主要方法之一。目前，雌激素替代治療的主要適應癥是中和重度絕經期綜合征(例如血管舒縮綜合征、陰道萎縮等等)[1]。在Wells等[20]通過57例安慰劑對照的隨機試驗研究而進行的薈萃分析中對絕經后女性激素替代治療(HRT)的有效性進行了評估，結果發現，相比安慰劑，雌激素對于保持和增加BMD更為有效，而且，在絕經早期，骨量丟失幾乎與雌激素分泌停止同時出現，在這一研究中，Wells等[20]還發現，HRT具有減少椎體骨折(5例相對發生風險的比率為66%)和非椎體骨折(6例相對發生風險的比率為87%)發生事件的趨勢。但即便如此，長期HRT治療也會增加諸如中風以及靜脈血栓栓塞性疾病這些不良健康事件的發生風險，在一項旨在針對女性健康的發起倡議研究中發現，接受雌激素和孕激素治療的女性，乳腺癌發生風險的增加雖然小但卻很顯著，同時還發現，子宮切除術后單用雌激素治療的女性，其浸潤性乳腺癌發生風險的概率相比安慰劑組卻減少了23%(P=0.06，差異無統計學意義)[21]。

2.4 選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)

選擇性雌激素受體調節劑是指一類結構多樣的化合物，可與雌激素受體(ER)緊密結合，在不同的靶組織依據細胞種類和激素環境的不同，可以表現為雌激素激動劑(骨組織和心血管系統)或拮抗劑(乳腺和特定情況下的子宮內膜)的作用，依SERM化合物的結構主要可分為以下幾類：三苯乙烯類，以他莫昔芬為代表；二氫萘類，以萘氧啶為代表；苯并噻吩類，以雷洛昔芬為代表；以及一些近年發展的新合成化合物。雷洛昔芬(60 mg/d)目前已用于絕經后骨質疏松癥的預防和治療，雷洛昔芬治療對于骨轉化標志物的影響相比雙膦酸鹽類藥物治療的影響，通常作用更輕微，前者可以使骨轉化標志物水平下降30%～40%，而后者將近下降50%～70%[22]。此外，對于骨密度的影響也同樣如此[23]。雷洛昔芬多重效果評價(MORE)的臨床試驗研究表明，在長達3年的隨訪觀察中，雷洛昔芬可以使椎體骨折的發生風險(相對風險比率70%)下降30%，但對于非椎體骨折的發生風險卻并無影響[24]，在MORE的延伸試驗研究，即鹽酸雷洛昔芬藥物作用持續性的相關性研究(CORE)中也證實了這一點，在隨訪觀察8年之后，雷洛昔芬治療并不能夠降低非椎體骨折的發生風險[25]。雷洛昔芬也能夠降低雌激素受體陽性乳腺癌(相對風險比率24%)和子宮內膜癌(相對風險比率62%)的發生風險[25-26]。在一項涉及心血管系統疾病高危風險的絕經后女性長達5年的實驗研究，即雷洛昔芬在心臟疾病中的應用(RUTH)這一研究顯示，雷洛昔芬可以增加致命性卒中(絕對風險增加0.7 ‰)和靜脈血栓栓塞性疾病(絕對風險增加1.3 ‰)的發生風險[27]。一般來說，雷洛昔芬的藥物耐受性相對較好，只有不到10%的患者服藥后會出現短暫的面色潮紅以及下肢痙攣，因此，對于存在此類癥狀的絕經后女性不推薦應用此藥[24]。近年來，一些新型選擇性雌激素受體調節劑已經開始進行研發，但其中一些由于嚴重的不良反應，用藥安全性以及藥物耐受性而中斷或者停止了。在拉索昔芬降低絕經后女性相關疾病發生風險評估的研究(PEARL)中顯示，8 556例絕經后女性，每天服用拉索昔芬0.5 mg，隨訪觀察3年，可以使椎體骨折(絕對風險概率58%)的發生風險下降42%，隨訪觀察5年，可以使非椎體骨折(絕對風險概率76%)的發生風險下降24%；同時，雌激素受體陽性乳腺癌(絕對風險概率19%)、冠心病(絕對風險概率68%)以及卒中(絕對風險概率64%)的發生風險也均有所下降，但卻增加了靜脈血栓栓塞性疾病、血管擴張癥狀以及下肢痙攣的發生風險，此外，對于宮頸息肉及子宮內膜肥厚的發生風險也有所增加，但是，對于子宮內膜癌和子宮內膜不典型增生的發生風險卻并無增加[28]。在一項巴多昔芬20 mg給藥以及40 mg給藥連續5年的觀察研究中顯示，兩種不同給藥劑量使椎體骨折的發生風險分別下降了35%和40%，同時使骨密度有所增加，骨轉化標志物水平下降，并且不會引起血脂水平升高。在一項骨折高危亞群的后續分析研究中，相比安慰劑組，20 mg巴多昔芬可以使非椎體骨折的發生風險顯著下降將近37%，并且沒有明顯刺激子宮內膜增生的作用，但卻可以增加血管擴張癥狀，下肢痙攣以及靜脈血栓栓塞性疾病的發生風險[29]。目前，巴多昔芬和拉索昔芬已被歐盟批準用于絕經后骨質疏松癥的治療，但在拉美國家尚未開始應用。

2.5 雙膦酸鹽類藥物

作為應用最廣泛的抗骨吸收抑制劑，雙膦酸鹽類藥物在全球應用已將近30余年。這是一類與羥基磷灰石具有高親和力的合成的焦磷酸鹽類似物，其與礦化組織結合緊密，尤其在活性重構位點，這種結合就更加緊密，此外，雙膦酸鹽類藥物在骨重吸收期間雖然可以被破骨細胞移除，但其卻不會隨骨骼新陳代謝而排出體外，因此，它又可以被礦化組織重新結合。基于這一特性，雙膦酸鹽類藥物在骨骼系統中至少可以保持長達10年之久。這類藥物氨基側鏈的結構變化直接影響著其在骨骼親和力及藥效強度方面的藥理學活性，這些最有效的藥物分子一般都含有一個含氮側鏈，比如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸鈉。在骨骼親和力的緊密程度上依次增加的藥物順序是：利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉和唑來膦酸鈉[30]。雙膦酸鹽類藥物的作用機制是使甲戊二羥酸途徑的一種酶，即法呢基焦磷酸合成酶受到抑制，并且同時阻斷了GTP結合蛋白的異戊二烯化，這兩者在破骨細胞的細胞結構功能和代謝方面都是重要而且必要的。因此，從根本上說，雙膦酸鹽類藥物是通過使破骨細胞發生細胞凋亡而減少或者降低骨轉化的概率。這類藥物中抑制法呢基焦磷酸合成酶的作用由弱到強的順序依次是：唑來膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和阿侖膦酸鈉[30-31]。事實上，在多數試驗研究中觀察到的骨量增加與預先形成的骨單位的二次礦化有關，而并非是增加了骨形成所致[32]。雙膦酸鹽類藥物中，阿侖膦酸鈉可以口服一次70 mg周劑量給藥，伊班膦酸鈉可以口服一次150 mg月劑量給藥，而利塞膦酸鈉可以分別口服一次35 mg或者150 mg周劑量或者月劑量給藥。口服雙膦酸鹽類藥物吸收差(不足1%)，單劑服用僅限于白開水沖服，而且必須是前一晚禁食，晨起空腹時服用，服藥后不僅30～60 min內不能進食水，而且需保持直立位至少1 h，以防止胃食管返流而損傷粘膜[30-31]。伊班膦酸鈉還可以每3月靜脈給藥1次，1次3 mg，而唑來膦酸鈉可以1年靜脈給藥1次，1次5 mg，這種給藥方式的主要不良反應是一種與細胞因子(腫瘤壞死因子，干擾素和白介素-6)釋放相關性的自限性類流感樣癥候群(急性期反應)，表現為解熱鎮痛藥可以緩解的輕微發熱和肌肉疼痛，這些不良反應通常在1～2 d內逐漸減輕，并且隨著之后體液的流失而逐漸痊愈[30-31]。雙膦酸鹽類藥物吸收后50%與骨組織緊密結合而發揮作用，剩余的將通過代謝隨尿液排出體外，快速靜脈給藥時有時會出現腎毒性，因此對于肌酐清除率低于30～35 mL/min的患者，不推薦靜脈給藥。由于對胎兒的影響尚不確定，因此，雙膦酸鹽類藥物應當慎用于育齡期或者備孕的絕經前女性人群[30-31]。阿侖膦酸鈉是第一個被FDA批準用于預防和治療骨質疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，每次70 mg的周劑量給藥已經證實在藥效以及藥物耐受性方面相同或者更優于每次10 mg的日劑量給藥[33]。在骨折干預的臨床試驗研究中(FIT)發現，在既往至少存在一種陳舊性椎體骨折病史的個體中，阿侖膦酸鈉可以使新發椎體骨折的發生概率減少47%(相對風險比率53%)，使髖部骨折的發生風險下降51%(相對風險比率49%)[34]，在既往沒有骨折病史的個體中，隨訪觀察4年，阿侖膦酸鈉可以使椎體骨折的發生風險下降44%(相對風險比率56%)[35]。在福善美國際性試驗研究中(FOSIT)發現，阿侖膦酸鈉可以使非椎體骨折的發生風險下降47%[36-38]。在髖部骨折干預試驗研究中發現，利塞膦酸鈉可以使骨質疏松癥女性髖部骨折的發生概率下降40%(相對風險比率為60%)[39]，利塞膦酸鈉的給藥方式可以1次35 mg按周劑量給藥，也可以1次150 mg按月劑量給藥。在口服伊班膦酸鈉對北美和歐洲骨質疏松性椎體骨折發生概率的影響觀察研究(BONE)中，研究對象按照伊班膦酸鈉不同的給藥方式進行分組，分別為1次2.5 mg日劑量持續給藥以及間歇性給藥，每隔3月給藥1次，每次隔日給藥20 mg，連續1個月。觀察3年發現，與安慰劑組相比，口服伊班膦酸鈉日劑量持續給藥和間歇性給藥方式使新發椎體骨折的發生風險分別顯著降低62%和50%。由于全部研究對象均非骨質疏松性骨折發生的高危人群，因此，在伊班膦酸鈉與安慰劑組中，非椎體骨折的發生概率大體相當[40]。在女性口服伊班膦酸鈉月劑量給藥的觀察研究(MOBILE)中，與日劑量給藥相對比，伊班膦酸鈉分別按照50 mg，100 mg及150 mg月劑量給藥進行評估，連續觀察2年結果發現，相比日劑量給藥方式，所有月劑量給藥方式均證實有效，其中以150 mg月劑量給藥方式為優，不僅如此，所有月劑量給藥方式在增加髖部骨密度方面均同樣優于日劑量給藥方式[41]。在伊班膦酸鈉靜脈給藥方式的觀察研究(DIVA)中，與口服伊班膦酸鈉2.5 mg日劑量給藥方式相比，伊班膦酸鈉每2月靜脈給藥1次，每次2 mg，與每3個月靜脈給藥1次，每次3 mg，這兩種方式和日劑量2.5 mg口服給藥途徑療效基本相當[42]。在唑來膦酸年劑量給藥減少骨折發生風險及健康轉歸的觀察研究(HORIZON)中，唑來膦酸連續觀察3年每次5 mg年劑量給藥，對其療效進行評估，發現其使存在形態學改變的椎體骨折的發生風險減少了70%(相對發生風險的概率為80%)，使髖部骨折的發生風險減少41%(相對發生風險的概率為59%)[43-45]。雙膦酸鹽類藥物在口服用藥過程中，有報導的最常見的不良反應是胃食管的不可耐受性，這一點至少占據了受試人群的10%[46-47]，在HORIZON試驗研究中曾經報導了雙膦酸鹽類藥物可以增加房顫的發生風險[43]，但在其他的觀察研究中卻并沒有發現任何一種雙膦酸鹽類藥物可以使這一風險發生的概率增加[47]。在大劑量靜脈應用雙膦酸鹽類藥物并且藥物出現蓄積的癌癥患者中首次報導了下頜骨壞死(ONJ)的嚴重不良反應[30,46-47]。雙膦酸鹽類藥物已被廣泛用于治療以骨吸收為主要特征的疾病。盡管這些藥物用于此是非常有效的，但雙膦酸鹽相關的骨壞死是一個非常重要的不良反應。在應用雙膦酸鹽類藥物治療時，必須考慮到骨壞死的發生和缺乏應對這種骨壞死有效的治療措施的事實。必須認真分析風險和效益的關系，并且必須向病人解釋這種治療的利弊。對接受雙膦酸鹽類藥物治療的病人，必須進行嚴格的口腔衛生措施和定期進行牙科評估。牙醫必須知道雙膦酸鹽治療所涉及的風險，并準備以正確的方式評估和治療這些患者[48]。在接受長期雙磷酸鹽類藥物治療的病人中，曾經報道過出現非典型性低能量非創傷性股骨粗隆下及股骨干骨折的病例，這些病例，在出現骨折之前，一般都有典型局部疼痛(腹股溝以及大腿)的前驅癥狀，放射線檢查可以發現，股骨近端側面的骨皮質增厚，而這一部位恰恰是股骨承受高應力的部位，目前這種骨折與應用雙膦酸鹽類藥物之間的相關性已經有所關注，而且原因很可能與長期應用雙膦酸鹽類藥物造成的骨轉化受到抑制有關[30,47]。這種假設源自一些小樣本病例研究的回顧性分析，目前還缺乏這種非典型骨折發生風險增加的隨機對照試驗研究的證據，還有一些其他的風險因素可能也與雙膦酸鹽類藥物誘發的骨轉化減少或者抑制有關，這些因素包括應用糖皮質激素開始或者伴隨治療的年齡過早，應用質子泵抑制劑或者其他抗骨吸收藥物[30,47]。目前應用雙膦酸鹽類藥物理想的治療周期還不確定，但已有足夠多的證據表明，抗骨吸收藥物對于減少骨折的發生風險確實有效，并且這些藥物在超過3～5年的時間里都具有良好的依從性，此外，應用雙膦酸鹽類藥物治療，就應當考慮到藥物蓄積的問題，因為這類藥物會蓄積在骨骼中，在治療停止后的數月甚至數年內，引起一個像蓄水池一樣的持續釋放，阿侖膦酸鈉日劑量10 mg(或者周劑量70 mg)治療停藥10年后，在之后的超過數月至數年間，自骨骼中釋放的阿侖膦酸鈉的量將相當于常規服藥量的1/4(2.5 mg/d或者70 mg/月)，還需要引起我們重視的是，雙膦酸鹽類藥物在長期治療過程中，會引起潛在過度抑制骨骼重建以及抑制骨骼微損傷修復的作用，從而導致過度骨礦化而增加骨骼微觀結構的破壞[37]。

2.6 降鈣素

在防止骨質疏松性骨折再次發生的臨床研究(PROOF)中顯示，鮭降鈣素200 IU可以使新發椎體骨折的發生風險顯著下降33%(相對風險比率為67%)，使既往有骨折史的女性患者再發椎體骨折的發生風險下降36%(相對風險比率為64%)。鮭降鈣素鼻噴劑可能會引起偶發的鼻炎，而其他一些并發癥諸如頭痛、面色潮紅、惡心及腹瀉等，在鮭降鈣素皮下給藥途徑中較靜脈給藥途徑相對更為多見。降鈣素使髖部骨折及非椎體骨折發生風險下降的研究鮮有報導[49]。目前，降鈣素已經作為二線或者三線藥物用于骨質疏松癥的治療。

2.7 地諾單抗(狄迪諾塞麥)

地諾單抗(狄迪諾塞麥)是一種特異性靶向核因子-K B受體活化因子配體(RANKL)抑制劑，它可以阻止RANKL和其受體物質結合，抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加骨密度。地諾單抗每6個月單次劑量60 mg皮下注射給藥一次。地諾單抗的體內代謝主要依賴于網狀內皮系統，而非經腎臟排泄，因此，地諾單抗可以應用于合并腎功損害的病人。在地諾單抗每6個月給藥一次治療骨質疏松癥對于減少骨折發生風險的評估研究(FREEDOM)中發現，地諾單抗連續應用3年，治療組在腰椎骨密度和全髖骨密度均有顯著增加，分別為9.4%和4.8%，地諾單抗降低新發椎體骨折，髖部骨折以及非椎體骨折發生風險的概率分別為68%、40%和20%。雖然地諾單抗引起蜂窩織炎的發生風險非常低，但與安慰劑組相比，接受地諾單抗治療的病人中，發生蜂窩織炎的概率仍略有升高[50]。在更進一步的長期隨訪觀察中，6年內腰椎和全髖的骨密度分別增加了15.2%和7.5%，與此同時，骨折的發生概率卻依然很低，下頜骨壞死的少見病例卻曾有過報導[51]。地諾單抗停藥的最初一年中，骨密度會快速下降，之后骨密度下降的頻率會和安慰劑組大體相當，這說明地諾單抗停藥后，并不會像雙膦酸鹽類藥物一樣產生累積而持續的殘留效應[52]。應用地諾單抗長期治療，會使骨密度持續增加，使骨轉化標志物下降，并且使椎體骨折和非椎體骨折的發生風險有所降低，少數病例會發生下頜骨壞死以及非典型股骨干骨折[51]。

2.8 特立帕肽

小劑量甲狀旁腺素(PTH)間歇給藥可以增加成骨細胞活性并且促進骨形成。目前，兩種甲狀旁腺素多肽已被證實可以用于治療骨質疏松癥，它們是甲狀旁腺素1-34(特立帕肽)和甲狀旁腺素1-84，但在拉美國家，僅有特立帕肽可供使用，其給藥方式為日劑量20 μg皮下注射給藥。特立帕肽減少椎體骨折和非椎體骨折發生風險的概率分別是65%和54%，由于出現髖部骨折的病例數較少，因此無法闡明特立帕肽可以顯著減少髖部骨折的發生風險[53]。由于臨床前研究發現在大鼠體內出現骨肉瘤的發生風險，因此，特立帕肽推薦的最長治療周期為2年[54]。特立帕肽應用過程中還會出現無癥狀性高鈣血癥、偶發惡心、頭暈、小腿痛性痙攣以及頭痛。特立帕肽在臨床中禁用于骨肉瘤的高危人群，包括兒童、青少年、乳腺Paget病、骨轉移瘤以及無法解釋的堿性磷酸酶升高。由于價格昂貴，特立帕肽被限制應用于治療重度骨質疏松癥。

2.9 雷尼酸鍶

雷尼酸鍶包含兩個鍶原子，這兩個鍶原子是像鈣離子一樣的二價陽離子。雷尼酸鍶具有增加骨形成和減少骨吸收的雙重功效，其確切的作用機制目前還不清楚。在脊柱骨質疏松干預治療(SOTI)的試驗研究中發現，雷尼酸鍶日劑量2 g治療的最初一年中，脊柱骨折的發生風險下降了49%，并且在之后的3年隨訪研究中發現，這一風險下降的比率可達41%[55]。在周圍性骨質疏松的治療(TROPOS)研究中發現，非椎體骨折的發生風險下降了19%，并且，在髖部骨折的高危女性人群中，髖部骨折的發生風險下降了36%[56]。雷尼酸鍶常見的不良反應包括：惡心、腹瀉以及輕度、一過性的肌酸激酶升高。其禁用于血栓栓塞性疾病的高危人群，還有報道在應用雷尼酸鍶時出現了嗜酸性粒細胞增多合并全身癥狀的過敏反應。雷尼酸鍶長期治療的安全性表現在骨密度的持續增高以及骨折發生風險的降低[57-58]。

3 新型骨質疏松靶向藥物及作用機制

3.1 組織蛋白酶K抑制劑-奧當卡替

組織蛋白酶K是一種由破骨細胞產生，在骨吸收過程中破壞骨基質的溶酶體酶。而奧當卡替恰恰是這種酶的特異性抑制劑。II期研究顯示，絕經后女性接受奧當卡替治療后5年，其脊柱和髖部的骨密度均有所增加，同時，相比骨形成，其可以使骨吸收大幅減少，而奧當卡替停藥后，卻可以使這些作用出現逆轉，表現為快速的骨量丟失，奧當卡替的治療周期至少5年，并且總體耐受良好[59]。

3.2 抗骨硬化蛋白抗體

骨硬化蛋白是一種幾乎完全由成骨細胞產生的蛋白質，其作用是阻止成骨細胞的Wnt信號傳導通路，成骨細胞膜上Wnt信號傳導通路的激活可以誘發成骨細胞分化，新型抗骨硬化蛋白的單克隆抗體已被研發并且成為骨質疏松癥治療新型的前景廣闊的靶向藥物。

4 結論

總而言之，隨著世界人口老齡化的不斷進展，骨質疏松癥由于遠期存在一些可預見或者能夠增加一些不良事件的發生風險而越來越受到臨床的重視與關注。女性絕經期由于雌激素水平下降而使得破骨細胞活性及骨吸收增加，這些會導致骨量丟失并且增加骨折的發生風險。在開始藥物干預治療骨質疏松癥之前，首先要注意保證鈣劑攝入并且維持維生素D水平。與治療同等重要的還有適度且持之以恒的體育鍛煉并且注意防止跌倒。骨質疏松癥的很多治療藥物已被證實可以預防骨折發生，并且安全用于臨床。目前，對于骨質疏松癥人群的篩查與隨訪還需要進行完善與改進，作為臨床醫生，對于骨質疏松癥的高危人群也需要給予必要的干預與治療。