基于精血同源探究左歸丸治療卵巢儲備功能低下所致月經過少的診療思路

袁愛倩，趙粉琴

(甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)是指隨著年齡的增長，卵巢內存留卵泡的數量逐漸減少，卵母細胞質量亦隨之下降，最終導致女性生育潛能下降。女性的卵巢具有產生卵子和分泌性激素的雙重功能，隨著現代生活壓力的增大及飲食結構的改變，卵巢易受內外多種因素影響，其中與年齡相關的氧化應激、自由基失衡、異常血管化都會影響卵母細胞質量，其余還包括遺傳性疾病、感染因素、醫源性損傷、自身免疫性疾病、環境因素等均可導致卵巢內卵泡逐漸耗竭或被破壞而發生卵巢功能衰退[1]。臨床上治療DOR首選激素替代療法，通過外源性補充性激素，從而改善潮熱盜汗、陰道干澀等一系列圍絕經期癥狀，但長期使用雌激素極易引發子宮內膜癌、乳腺癌等疾病[2]，大大限制了激素的臨床應用。根據DOR相關病史及主要臨床表現，中醫可將其歸為“月經過少”“經閉”“經枯”“不孕”等范疇。本文重點講述卵巢儲備功能低下所致月經過少為主要臨床表現的疾病。

1 精血同源理論

中醫基礎理論認為精與血都由水谷精微化生和充養，腎藏精，肝藏血，精能生血，血可化精，兩者相互滋生，相互轉化，由此稱為“精血同源”，又常稱為“肝腎同源”。腎藏精，主生殖，是“生殖之本”；肝為血海，女子以血為本，女子的經、帶、胎、產均以血為基礎，葉天士所著《臨證指南醫案》中寫到“女子以肝為先天”。卵巢儲備功能低下患者的臨床特征常表現為月經過少、月經后期、經閉、不孕等，故治療該病當以滋補肝腎為主。女子七七，男子七八，精血虧虛，機體衰老。肝藏血，腎藏精，肝之陰血充沛，營血能調，則能下輸以養腎，化精以藏之；腎之陰精充沛，則精能化血以養肝，水能涵木，肝氣調達，則無亢害橫逆之弊。肝腎之間，精血同源，同盛同衰。

1.1 經本于腎

腎藏精，主生長發育生殖，《素問·六節臟象論》曰：“腎主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I中所藏之精有先、后天之分，先天之精來源于父母的生殖之精，與生俱來，藏于腎中，出生前是生命的構成本源，出生之后便成為人體生長發育和生殖的物質基礎。《靈樞·決氣》說：“兩神相搏，合而成形，常先身生，是謂精。”后天之精來源于脾胃運化水谷精微所得，《素問·上古天真論 》：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之?！毕群筇熘嗷ゴ龠M，相互輔助，人體之精才能充盛。《傅青主女科》：“經水出諸腎”。腎藏精，主生殖，為天癸之源。天癸來至，女子月經來潮，男子出現排精現象，隨著腎精及腎氣的不斷充盛，進而維持人體生殖機能旺盛。腎為先天之本、元氣之根，關乎生殖，封藏固秘，是機體功能活動的原動力。經血由腎精所化，腎精充盛，血海滿盈，月經如期而至。精血同源，血是月經、胎孕的物質基礎，因而腎在婦科疾病中至關重要。

1.2 女子以肝為先天

肝具有主疏泄和主藏血的生理機能，其用屬陽，其體屬陰，故《臨證指南醫案·肝風》中說：“肝體陰而用陽”。肝藏血是指肝具有貯藏血液、調節血量及防止出血的功能，故有“肝為血?！敝Q，肝貯藏充足的血液，為女子月經來潮的重要保證。沖為血海，任主胞胎。沖脈起于胞中而通于肝，肝藏血充足，藏血功能正常，余血方可下注血海，沖脈血液充盛，月經則按時來潮。肝的疏泄功能可以促進男子排精與女子排卵行經?！陡裰掠嗾摗り栍杏嚓幉蛔阏摗氛f：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也?！备螝馐栊构δ苷＃瑒t月經周期正常，按時排卵，經行通暢，若肝失疏泄，氣機失調，則出現經行不暢，甚或痛經，卵巢不排卵或排卵延遲，引起無排卵性子宮出血或月經周期延長，甚至導致不孕?？梢姼螝獾氖栊构δ軐ε拥纳硻C能尤為重要，故葉天士在《臨證指南醫案》中說：“女子以肝為先天”。精血同源，腎精化生肝血，肝臟的疏泄功能得以正常發揮，卵巢中卵子發育成熟按時排卵，子宮內膜隨著天癸的周期性變化相應地出現增生、分泌、脫落變化，最終“月事以時下”。

2 左歸丸為補腎填精經典方

左歸丸出自張景岳所著《景岳全書·新方八陣》，原方由熟地八兩、山茱萸四兩、山藥炒四兩、枸杞四兩、川牛膝三兩、菟絲子四兩、鹿角膠四兩、龜板膠四兩共八味藥組成。方中以熟地為君，滋腎填精；山茱萸補養肝腎，固秘精氣，山藥補脾益陰，滋腎固精，龜板膠滋陰補髓，鹿角膠補益精血，溫壯腎陽，配入補陰方中，而有“陽中求陰”之義，皆為臣藥；枸杞子補肝腎，益精血，菟絲子補肝腎，助精髓，川牛膝益肝腎，強筋骨，俱為佐藥。全方的配伍注重寓調節腎的陰陽平衡于補腎之中，以平為期，共達滋陰補腎、填精益髓之功。實驗研究表明[3]，左歸丸可以調節神經-內分泌-免疫網絡，其作用則是通過減輕下丘腦-垂體-性腺的功能損害并修復其功能而實現的。而此軸與中醫的腎密切相關。動物實驗研究發現[4]，補腎益精養血等中藥可以增加大鼠子宮及卵巢重量，升高血清E2、P等水平，并增加大鼠的卵泡數和黃體數，提高受孕率。經研究發現[5]，左歸丸能夠改善及延緩自然衰老所導致的學習功能減退，其機理可能是左歸丸可以顯著促進PGC-1α蛋白表達，進而改善和提高大腦中樞神經的線粒體功能，促進中樞神經細胞的能量代謝，從而延緩衰老，符合中醫補腎生髓的內涵。

3 經典案例

患者李某某，25歲，已婚，2019年1月14日就診，自述有2個月月經未行。患者于3年前開始出現月經周期紊亂，約40天一行，有時甚至2～3個月來1次，每次月經量少，色紫黯，經期2天即凈，曾多次服用藥物(具體藥物及劑量不詳)治療效果不佳，藥停后病情易反復?，F患者月經2月未行，平時月經量少，伴潮熱汗出、腰膝酸軟，面色萎黃，疲乏無力，頭暈耳鳴，食欲差，夜夢多，大便干，小便正常。舌質紅，苔薄白，脈細弦。門診查性激素示：FSH 17.8 mIU/mL，LH 15.3 mIU/mL，E2 30 pg/mL；AMH 0.67 ng/mL。婦科彩超示：宮體大小38 mm×33 mm×29 mm，子宮內膜厚5 mm，左側卵巢大小約27 mm×15 mm，右側卵巢大小約26 mm×16 mm，未見卵泡。西醫診斷：卵巢儲備功能低下。中醫診斷：月經后期，屬腎陰虛證。以補腎益精，養血調經為治則，方用左歸丸加減治療，具體方藥如下：熟地黃15 g，炒山藥15 g，枸杞子15 g，鹽菟絲子15 g，川牛膝18 g，黃芪30 g，酒黃精15 g，鹽知母18 g，北沙參24 g，鹿角膠15 g，鹽杜仲15 g，蜜百合30 g，山楂20 g，炒谷芽20 g，炒麥芽15 g。共10劑，水煎服，每日1劑，每日兩次。西藥給予戊酸雌二醇片1 mg 1片/次，1次/日，連續服用21 d，于服補佳樂第11天加用黃體酮膠囊100 mg，1次/日，連服10 d，同時停藥。若吃藥過程中月經來則停補佳樂和黃體酮，中藥可繼續服用。患者于服藥第27天時月經來潮，量少，血色為暗褐色，3天即凈。患者堅持服用3個周期，每次月經可按時來潮，根據臨床癥狀對方藥進行加減，服藥第四個月于月經周期第2天復查性激素示：FSH 8.9 mIU/mL，LH 10.3 mIU/mL，E2 32 pg/mL；AMH 1.21 ng/mL。婦科彩超示：宮體大小40 mm×35 mm×30 mm，子宮內膜厚4 mm，左側卵巢大小約28 mm×15 mm，卵泡大小約6 mm×4 mm，右側卵巢大小約27 mm×17 mm，卵泡大小約5 mm×4 mm。此后患者每次月經間期堅持服用中藥進行調理，間斷服用人參歸脾丸及六味地黃丸，月經周期一般30～35天左右，月經量較前增多，情緒、睡眠均較前改善。隨訪患者于2019年7月25日行婦科彩超提示：宮內早孕，約孕7周。

按：患者為育齡期婦女，已婚未育，近3年開始出現月經周期紊亂，伴月經量少，臨床表現多為腎陰虛癥狀，伴后天脾胃不足之癥，因此在左歸丸滋腎補陰的同時給予山楂、炒谷芽、炒麥芽等健脾開胃以助脾胃運化，增強后天脾胃之功。鑒于患者已婚未育，彩超提示子宮體徑偏小，因此在治療過程中不但要關注患者月經周期長短及月經量的多少，還必須補充一定量的雌激素促進子宮發育，同時囑患者于排卵期監測卵泡，為后期備孕做準備。間斷服用人參歸脾丸可促進患者脾胃功能運化，氣血化生有源，共奏健脾養血之功?？姑缋赵嚬芗に?AMH)在臨床上可用于早期評估卵巢儲備功能，在女性16～25歲高峰期后便隨著年齡增長逐漸減少，直至卵巢功能衰竭后檢測不出，其檢測時間不受限制，臨床應用廣泛方便。有研究發現[6]AMH與年齡呈負相關，與竇卵泡數呈正相關，因此在臨床診療過程中可以聯合AMH、性激素及竇卵泡數綜合評估女性卵巢儲備功能，進一步評估患者生育能力?？傊谥兴幯a腎填精的基礎上給予西藥人工周期促進子宮發育及內膜生長，兼顧后天脾胃功能，同時給予患者心理疏導，月經按時來潮，月經量較前增多，自然受孕便順理成章。

4 討論

DOR患者疾病早期多表現為月經過少，后期則出現月經周期逐漸延長，直至閉經。月經過少通常是指月經量較以往明顯減少，或者行經時間不足2天，甚或點滴即凈者，一般每次行經時月經量少于20 mL，但月經周期與以往大致相同?！敖浰佟痹缭跁x代王叔和所著《脈經·平妊娠胎動血分水分吐下腹痛證》中就有記錄，書中提及“亡其津液”是該病基本病機。其病因病機有虛實之分，虛者大多由于精血化源不足，沖任血海虧虛，經血乏源；實者多因體內痰瘀阻滯沖任，血行不暢發為月經過少。臨床以腎虛、血虛、血瘀、痰濕多見。治療該病時應明確辨證論治，虛者重在補腎滋腎或濡養精血，不可妄行攻破，以免重傷精血；實者宜活血化瘀，兼以溫經、行氣、祛痰，中病即止，不可過量久用。虛實錯雜者，攻補兼施。早在《素問病機氣宜保命集·婦人胎產論》中便提到 “婦人經水少血色和者” 可用“四物四兩加熟地黃、當歸各一兩”來治療。明代萬全所著《萬氏婦人科·調經章》中提到“瘦人經水來少者，責其血虛少也，四物人參湯主之”，“肥人經水來少者，責其痰礙經隧也，用二陳加芎歸湯主之?！?治療該病時除了關注患者月經量的多少，其月經周期正常與否也至關重要，若出現月經過少伴隨月經周期延長，此時應警惕卵巢儲備功能異常的出現，應及時檢測患者性激素及AMH，結合患者年齡及是否有生育要求來制定個體治療方案，臨證需給予重視并及早診治。

中醫學認為DOR的致病因素有：第一是腎衰天癸竭，第二是涉及肝脾氣血，第三免疫功能受損，關鍵在腎臟。陰陽紊亂失調可見虛實交雜錯亂諸多癥狀，變化難測，治當從本，大多通過補腎，養血，調理沖任臟腑達到治療的目的。中醫理論認為 “腎主生殖”“經本于腎”，補腎、補虛中藥多具有促排卵、助孕及促進早期胚胎發育的作用。腎虛是DOR的基本病機，沖任虧虛，天癸將竭，而表現陰陽失調,臟腑氣血功能不相協調,則出現一系列圍絕經期癥狀,因此補腎益精為治療的根本所在。日、韓等中藥免疫藥理專家研究證實，衰老與神經內分泌免疫網絡失衡關系密切，其中HPO軸衰退，導致HPA軸隨增齡呈現慢性亢進狀態[7]。研究表明[8]左歸丸在臨床上治療圍絕經期綜合征患者療效顯著，其不僅可以改善雌激素缺乏癥狀，而且可以刺激腺體分泌，改善陰道干澀等不適癥狀。實驗研究表明[9-10]左歸丸對衰老相關的骨質疏松、精弱、卵巢早衰等具有調節作用。郭淑敏等[11]研究發現左歸丸可調節化療源性POF大鼠內分泌水平，抑制卵泡凋亡，修復卵巢功能，進而提高受孕率，改善生育能力。有研究表明[12]，PI3K/AKT信號系統存在于顆粒細胞中，其可調控顆粒細胞的增值與分化，抑制小鼠原始卵泡卵母細胞凋亡。實驗研究表明[13]補腎養血中藥可促進高齡雌性小鼠卵泡發育，增加排卵數及優質卵泡數，提高生育能力，其機制可能與調節PI3K/AKT/FOXO3a的表達有關。

隨著國家二胎政策的開放，越來越多的女性對月經的關注度也隨之提高，婦女普遍認為月經按時來潮是妊娠的基本前提。卵巢早衰(POF)意味著卵巢功能永久性的衰退，是不可逆疾病，國外調查報告顯示，從DOR發展到POF需要1～6年的時間，二者皆是女性生育力下降甚至喪失的危險信號?！安恢我巡≈挝床　笔欠啦○B生之道，對于DOR患者，若能早期診斷、早期治療，可以阻止其向POF發展。DOR發病有早晚之分，病情有輕重之別，治療亦應根據個體差異，辨病結合辨證，因人制宜，尤其對于年齡偏小又未婚、未孕的患者，應及時進行規范治療。