前列安栓治療濕熱下注型痔病術后尿潴留可行性分析

1.廣州中醫藥大學附屬高州中醫院，廣東 高州 525200；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510000

尿潴留在中醫學屬于“窿閉”范疇。中醫學認為誘發該病病因較多，與外邪侵襲、飲食不調、情志失調、身體素虛或病后損傷正氣有關?；谏鲜霾∫?，最終導致膀胱氣化功能失調，進而出現窿閉[1]?！傲笔侵感”泓c滴而出，排尿困難，但有尿液排出。“閉”是指排尿困難，點滴不出。二者常常同時出現，通常是同一疾病過程的不同階段,在痔病術后的患者更是如此。張東銘統計尿潴留在痔病術后的患者中發病率在12 %～52 %之間[2]。Toyonaga統計了1243例痔切除術的患者，其尿潴留發生率為21.9 %[3]。Marvinl Corman報道尿潴留在混合痔術后的患者發生率為20 %～52 %[4]。因此，尿潴留在痔病術后發生率高，給患者造成嚴重的痛苦，如何有效地降低痔病術后尿潴留的發生率，是肛腸科臨床工作者的重點關注方向及研究的熱點。

1 中醫學對于痔病術后尿潴留的認識

中醫學者認為混合痔術后患者發生尿潴留與虛實兩個因素有關：① 下元虛冷，責之于虛。認為手術麻醉后，導致經脈閉塞不通，下元虛冷，膀胱氣化無力，進而發為窿閉。治療應當溫經通脈，扶正溫陽，以輔助膀胱的氣化功能。如果氣化有權，津液得以各行其道，尿液得以排出，排尿功能就可以恢復。因此常采用艾灸、穴位貼敷或局部溫熱療法來處理[5-6]。② 身體素有濕熱，再受手術損傷經脈，導致脈絡不通，濕熱與瘀血互結，氣機受阻，膀胱開闔失常，不能氣化，故出現窿閉，是實邪為主。馮軒認為混合痔術后尿潴留是以實證居多，濕熱下注，氣血阻滯是主因[7]。③ 筆者觀察到這種窿閉的出現，主要是虛實夾雜所致。虛者是由于麻醉所致的下元虛冷，實者是由于濕熱與瘀血互結。疾病早期麻醉效果尚未結束時是以虛實夾雜為主，待麻醉效果消除后，則由虛實夾雜轉為實證為主[8]。

2 現代醫學對痔病術后尿潴留的認識

現代醫學認為痔病術后發生尿潴留主要與以下因素有關：① 疼痛，這是大部分痔病或者說是肛門病術后患者的體驗，也是臨床目前面臨的難題之一。因為肛門神經和會陰神經是由陰部內神經發出，會陰神經支配整個會陰區域，而肛門和尿道及其周圍肌肉在會陰部相互交聯。在手術時對肛管直腸及會陰周圍組織的擴張牽拉、銳性切割或電刀的熱損傷等導致肌肉、血管及神經的損傷，進而導致炎性因子的釋放，局部出現炎癥反應和疼痛；或由于血管斷裂，造成局部的出血和血腫形成。這些刺激會反射性引起會陰部、前列腺及膀胱頸的肌肉痙攣,而致排尿困難,引起尿潴留；同時由于局部的水腫，也可引起尿道的狹窄，加重尿潴留的發生，這種情況在中老年男性伴有前列腺增生的患者尤為嚴重。② 心理因素，患者對手術的恐懼及肛門疼痛的刺激會引起其精神高度緊張、焦慮。同時術后因害羞、不習慣甚至不愿意有人在旁邊照顧其小便或在床上排尿，這種心理負擔的增加，會加重尿潴留的發生，這種情況在臨床上多見于青年女性或受教育程度較高的女性。③ 麻醉，痔病的手術采用骶麻、腰麻或腰硬聯合的方法，支配肛門和膀胱的神經都來自同一節段的脊髓，麻醉阻滯該節段脊髓及相關神經，引起會陰區及肛門括約肌的松弛。因其也阻滯骨盆內臟神經,引起膀胱平滑肌松弛，逼尿肌收縮無力，這是此類患者早期出現尿潴留的重要原因[9]。如果術后應用鎮痛泵會延長這種效應。值得注意的是：當麻醉不充分時,手術時肛門括約肌會對抗性收縮,反射性引起會陰中心腱相聯系肌肉、尿道括約肌、前列腺及膀胱頸的劇烈痙攣。這會使患者的疼痛感及恐懼感更加嚴重，而由于患者的這種對抗，導致的損傷亦會加重。④ 手術因素，手術者的經驗，受傷觀念，手法的輕柔與否，術后傷口紗布的填塞過多，肛管的留置，以及術口的包扎過緊使得局部張力過大,壓迫尿道，這些因素均可影響患者排尿功能的恢復。⑤ 患者本身的因素，如患者的痛閾的高低，既往是否有吸毒或嗜酒史，是否有引起尿道狹窄的因素，如前列腺增生及尿道狹窄等；是否有影響排尿因素的存在，如腰椎間盤突出壓迫相關神經，服用某些藥物等等。⑥ 術中術后的用藥及液體過多的補充。如果在手術中患者出現嚴重的牽拉反射，麻醉師需要使用阿托品等，或術中術后補液量過多過快等也是誘發尿潴留的原因。⑦ 糞便的嵌塞，術前患者沒有排空或是術后患者恐懼排便，導致大量的糞便嵌塞肛門，壓迫刺激膀胱頸及排尿相關肌肉組織等。

Zaheer認為在手術后，肛管填塞物引起的疼痛不適、焦慮和膀胱過度充盈是引起交感神經損傷的原因。交感神經放電導致兒茶酚胺釋放和α-腎上腺素能介導的膀胱頸收縮，導致膀胱出口功能阻塞。同時如果膀胱肌不能克服膀胱頸部增加的阻力，就會發生潴留。術后尿潴留涉及多種因素。由于這個原因，很少有研究能夠通過多元分析來識別獨立的危險因素[10]。

3 前列安栓的作用機理及臨床研究

前列安栓是廣州中醫藥大學崔學教教授團隊所研制，被國家評為具有創新性的藥物。其組成為：黃柏、虎杖、吳萸、大黃、澤蘭、威靈仙、毛冬青、石菖蒲、荔枝核及梔子。其作用為清熱利濕通淋，化瘀散結止痛。在臨床上主要用于濕熱瘀血壅阻證所引起的下焦疾病。

方中黃柏、大黃、虎杖及梔子苦寒，專清下焦濕熱，兼以祛瘀；吳萸、澤蘭、威靈仙辛溫，可以散瘀止痛，同時避免黃柏等藥苦寒傷陰；毛冬青清熱解毒，活血通脈是為佐助藥；石菖蒲活血開竅，荔枝核理氣止痛，二者可引上述諸藥直達病所，是為使藥?？v觀全方，寒溫并用，辛以發散，苦以燥濕，寒以清熱，溫以祛瘀，實為辛開苦降的又一經典組方，與濕熱下注型痔病術后的病因病機切合，用其治療濕熱下注型痔病術后尿潴留正是“異病同治”的重要體現。也是中醫經典理論指導下應用中成藥治療疾病的體現。

前列安栓君藥的主要有效化學成分是鹽酸小檗堿，是控制前列安栓的質量的成分。林成仁等[11]將鹽酸小檗堿使用氚標記后作為示蹤物，檢測其在大鼠體內代謝過程，結果顯示：藥物進入直腸后，迅速被吸收到前列腺等部位，在用藥后5 min即可從血中及前列腺中檢測到放射性。且藥物放射性主要集中在前列腺，其濃度高于其它臟器(直腸、肝、腎除外)，藥物維持相對固定水平達24 h。藥物在前列腺的富集，表明前列安栓的靶器官是前列腺，經直腸給藥是有效和合理的。符合當前精準醫學的研究方向。何文貴等[12]使用前列安栓治療精囊炎，取得良好的臨床療效，未發生嚴重的不良事件。其認為直腸給藥吸收快,藥物富集在前列腺局部可有效提高其利用率，改善前列腺的血液循環，減輕組織的缺血缺氧，使炎癥產物及致痛物質得以快速清除，水腫消退，達到消炎止痛的效果。王海峰等[13]認為前列安栓是經直腸給藥治療慢性前列腺炎(CP)的代表，其主要有效成分小檗堿可以抑制環氧化酶轉錄活性、減少相關炎癥性細胞因子的釋放，從而減輕組織內炎癥性細胞的浸潤。同時其可阻斷膀胱頸及前列腺等平滑肌內的α受體，降低尿道的阻力。前列安栓經直腸給藥的方式簡單方便，藥物在進入直腸后緩慢溶解，經直腸粘膜局部吸收后沿著直腸與前列腺之間的血管網富集在前列腺，可較長時間保持有效濃度，無需多次給藥即可達到良好的治療作用。

謝建興等[14]為了評價前列安栓治療濕熱瘀血壅阻型CP的有效性及安全性。采用隨機單盲平行對照方法,進行了一次大規模的多中心臨床試驗。在試驗組的349例患者中，僅2例出現輕度腹瀉癥狀，經判斷為可疑不良事件，證實了前列安栓臨床應用的安全性。其認為CP的主要病因是“濕、熱、瘀”。病機為濕熱毒蘊,阻滯下焦,日久致氣血凝滯。而瘀濁阻滯繼而又可加劇病邪的蘊遏，形成惡性循環，致使疾病纏綿難愈。患者長期遭受疾病的困擾，不但在生理上受損，在精神心理上亦是沉重的負擔。針對這個病因病機，前列安栓的主要組成藥物為黃柏、虎杖及石菖蒲等。組方中既有芳香走竄，醒神開竅，通透性強的藥物，又選取了清熱利濕及活血化瘀的藥物。達到局部用藥，藥物直達病所，祛邪之力強的同時又不傷正的效果。瘀熱得以清散，濕邪得以通利，從而病愈。CP患者常伴有抑郁癥或處于抑郁狀態，這種狀態與臨床癥狀呈正相關。石菖蒲具有抗抑郁作用，其有效成份石菖蒲多糖表現出強大的氧自由基清除能力。壓力引起的精神失常和氧化損傷有著很大的關系，石菖蒲多糖恰好可以利用抗氧化能力改善抑郁癥患者的臨床癥狀。[15-17]因此前列安栓內的石菖蒲的醒神開竅及鎮靜功效，對長期患前列腺炎伴有抑郁、焦慮及緊張等精神情志改變的患者有輔助療效。

4 國內外對前列安栓有效成分小檗堿的研究

由于前列安栓作為中成藥，尚未在國外上市。但是作為其有效成分的鹽酸小檗堿卻在國內外廣泛得到應用及研究。

4.1 抗炎作用 小檗堿對脂多糖誘導破骨細胞腫瘤壞死因子α(TNF-α)分泌功能有明顯的抑制作用，這種作用呈劑量依賴關系[18]。TNF-α在人體起到免疫調控及監視作用。在機體炎癥反應過程中具有重要意義，其可促進T淋巴細胞產生炎癥性細胞因子，促進局部或全身炎癥反應的發生。如果體內存在過多的腫瘤壞死因子，會抑制肌肉細胞及脂肪細胞的生長分化并且可以誘導肌纖維的降解。因此，過多的腫瘤壞死因子的分泌會影響術口的愈合，而小檗堿對其的抑制作用，有助于局部炎癥的消退及術口的生長。研究表明鹽酸小檗堿可以下調COX-2 mRNA的表達水平[19]。COX-2 mRNA表達水平的下調，進而使COX-2誘導的炎癥性反應下調，可以起到延緩炎癥的發生及促進炎癥消退的作用。膀胱頸及前列腺的炎癥水腫消退或減輕，可以解除由于炎癥水腫引起的尿道機械性梗阻及疼痛，進而促進尿液的排出。實驗證實鹽酸小檗堿可以明顯抑制中性粒細胞在組織的浸潤，抑制過氧化物酶活性，減少NO、TNF-α和IL-1β等促炎癥因子的產生[20]。

4.2 抗抑郁及抗焦慮作用 小檗堿在治療腸易激綜合征的患者中有明顯的作用，并且其治療作用不單是在胃腸道，更重要的是在神經精神癥狀的改善，這可能與其作用于中樞神經系統有關[21]。使用大鼠作為實驗對象，黃連素可以顯著減少其嗎啡戒斷后的的癥狀，比如抑郁和焦慮樣行為，其作用機理是通過調節下丘腦促腎上腺皮質激素釋放因子及中樞去甲腎上腺素能系統[22]。

4.3 抑菌作用 糞腸球菌是臨床上消化道及泌尿道感染的常見菌群。小檗堿對糞腸球菌生物膜的形成過程有明顯抑制作用并可誘導其生物膜分散，其機制與抑制山梨糖酶A和嗜曙紅細胞刺激催化劑(esp)的表達有關。山梨糖酶A和esp表達水平在糞腸桿菌生物膜發育早期升高，而鹽酸小檗堿顯著降低其表達水平[23]。

5 結論

異病同治，是中醫辨證論治的特征性體現，不同的疾病，只要病機切合，即可使用相同的藥物治療。精準醫學既強調個體化治療亦強調針對靶器官甚至靶分子的用藥。

濕熱下注型痔病患者出現尿潴留的病機是濕熱夾瘀，與前列安栓治療濕熱瘀阻型下焦疾病的病機相切，病位相同?，F代研究已經證明前列安栓以前列腺、膀胱頸及直腸為主要作用靶點，通過抑制局部炎癥因子的釋放，減輕其局部的炎癥性反應，降低炎癥性對局部的刺激，緩解膀胱頸及尿道括約肌痙攣。同時其具有抗菌、調節精神情志的作用，其臨床應用安全性高?；谏鲜鲈?，前列安栓應用在濕熱下注型痔病術后尿潴留有以下作用：① 減輕直腸、前列腺、膀胱頸及尿道括約肌的炎癥水腫，可以緩解上述肌肉的痙攣；② 抑制直腸內細菌的生長，促進術口愈合；③ 緩解痔病術后緩解的緊張焦慮情緒。最終達到促進患者自行排尿，幫助患者早日康復。

因此前列安栓在濕熱下注型痔病術后的尿潴留患者的應用具有理論的可行性。