妊娠期ABO抗體陽性的研究進展

賈 丹 蔣 莎 李 娜 馮曉玲

(黑龍江中醫藥大學，哈爾濱150040)

母兒血型不合是孕母和胎兒間因血型不合而產生的同種免疫性疾病，是婦產科疑難雜癥之一,也是圍產兒死亡及新生兒核黃疽的重要原因之一。我國ABO血型不合較多見,是新生兒溶血病的主要原因[1]。主要是由于妊娠期胎盤絨毛受損，胎兒紅細胞進入母體，母體產生了高效價抗體，抗體通過胎盤進入胎兒體內，作用于胎兒紅細胞，引發一系列免疫反應。目前孕婦ABO系免疫抗體陽性發生頻率由高至低依次為“O型(48.9%)”、“A型(26.4%)”、“B型(21.1%)、AB型(3.8%)”[2]。妊娠期ABO抗體陽性可能導致很多不良妊娠結局，對孕婦、胎兒甚至新生兒和無數個家庭造成了巨大的心理和生理傷害。

1 妊娠ABO抗體陽性的不良妊娠結局

1.1流產、早產 妊娠期孕婦ABO抗體陽性血清中抗體通過胎盤進入胎兒血液循環，抗體刺激血液致凝因子，會使胎兒的體內紅細胞發生凝集和溶血，從而引起流產或早產。祖國醫學認為本病主要是脾腎兩虛，濕熱內蘊。固胎養胎的關鍵在于腎氣的強弱，腎虛沖任失固，脾虛沖任失養，濕熱蘊組胞胎，氣血失和，血瘀沖任失暢，均可導致胞胎失養，胎元不固，而導致滑胎、墮胎。中醫將本病歸屬于“胎漏”、“胎動不安”、“墮胎”和“小產”范疇[3]。

1.2胎兒溶血、貧血 母兒ABO血型不合孕婦血清中的抗體IgG能夠通過胎盤，破壞胎兒紅細胞，從而導致胎兒發生溶血。貧血是由于發生溶血時大量的紅細胞被破壞所致。中醫認為本病主要是濕熱蘊阻胞胎，氣血失和，胞胎失養。

1.3新生兒溶血 本病是由于孕嬰之間血型不合,而產生同族血型免疫引起的。從父親繼承的顯性抗原可通過胎盤進入母體,而此種胎兒紅細胞抗原為孕婦體內所缺少，從而使母體產生相應免疫抗體。再次妊娠抗體可透過胎盤進入胎兒血循環,抗原抗體相結合，破壞胎兒紅細胞，導致胎兒或新生兒發生免疫性溶血癥。在妊娠期ABO抗體陽性中，以孕婦O型血較為多見，孕婦O型血，受到抗原刺激，產生IgG抗A或抗B抗體分子量小，能通過胎盤。在祖國醫學中并沒有對母兒血型不合新生兒溶血病的記載，但是根據新生兒溶血病不同的臨床表現可列為不同的病癥。新生兒溶血病主要表現為復發性流產、流產、早產和死胎，可把本病歸為“滑胎”、“小產”、“死胎”。當主要臨床表現為新生兒黃疸時，屬于“胎黃”范疇。以脾腎兩虛，氣血不足為發病之本，濕、熱、瘀互結為發病指標[4,5]。

1.4新生兒黃疸 是新生兒溶血的主要臨床表現，溶血程度不同出現的黃疸程度也不同，發病時間主要是出生后24 h內。中醫認為濕熱互結、瘀熱互結熏蒸于胎，可導致本病的發生。

1.5后遺癥和死亡 妊娠期ABO抗體陽性，母兒血型不合，導致溶血釋放大量的膽紅素，進入腦細胞，引發新生兒中樞神經細胞中毒性病變，新生兒黃疸合并的膽紅素腦病，引發腦癱、智力低下、聽力障礙等嚴重后遺癥，最嚴重可導致新生兒死亡。

2 妊娠ABO抗體陽性的管理

2.1產前母體ABO抗體檢測 利用孕母血型抗體預測新生兒ABO溶血病的發生，產前檢測孕婦血清抗體及抗體效價，能預測新生兒ABO溶血病(ABO-Hemolytic disease of the newborn，ABO-HDN)發生的可能性。馬曉露[6]發現孕婦血清中IgG抗-A(B)效價越高，新生兒ABO溶血病的發生率也越高。研究發現“O”型孕婦血清抗體效價越高，ABO-HDN的發病率越高[7]。Wang等[8]發現抗體效價在1∶512以上，可能提高新生兒患溶血病的風險。馮杏琳、徐曉紅等[9，10]發現孕前孕期對孕婦ABO抗體效價檢測，有利于及早發現異常與處理新生兒病理性黃疸和新生兒溶血。

2.2產前胎兒檢測 從臍帶血、絨毛和羊水等處獲取胎兒的細胞，應用PCR-序列特異性引物技術(PCR-SSP)，預測發生新生兒溶血病(Hemolytic disease of the newborn，HDN)的可能性。據報道，羊膜穿刺術后流產的手術相關風險為0.35%，因此存在一定的危險性[11]。

2.3無創DNA檢查 近年來無創檢測胎兒血型、基因型的技術在臨床應用方面取得了極大的進展[12]。2016年，王振勇等[13]研究得出結論：無創胎兒血型產前診斷結合孕婦外周血IgG抗A/抗B效價高低，為早期診斷ABO-HDN提供了有力的臨床依據，并且發現胎兒出生后的血型與無創DNA檢測結果一致率為100%。翟紅梅[14]采用聚合酶反應-序列號特異性引物分析進行無創胎兒血型產前檢測，得出了相同的結論。

2.4胎兒貧血、溶血產前檢測 68例有溶血風險的孕婦，測量胎兒大腦中動脈的收縮期峰值血流速度(MCA-PSV),以胎兒臍帶血血紅蛋白值對照，發現MCA-PSV診斷胎兒中重度貧血的敏感度為80%，特異度為100 %[15]。Mandic等[16]用超聲多普勒測量MCA用來評估胎兒貧血的嚴重程度，發現Rh溶血病所致的貧血胎兒的血紅蛋白、紅細胞壓積與MCA收縮期平均流速之間存在著負相關關系，MCA收縮期平均流速在貧血胎兒中升高。

3 妊娠ABO陽性的治療

3.1西醫治療 目前西醫治療以物理治療(光照療法、給氧)、藥物治療(維生素C、E，丙種球蛋白)和血漿置換或宮內輸血等治療措施為主。雖有一定療效，但在降低抗體效價比值方面作用不明顯。對于孕婦急癥出現胎兒溶血、貧血多采用母體血漿置換術、宮內輸血。新生兒采取光照療法、藥物治療及換血治療[17]。

3.1.1物理治療 病情較輕的新生兒黃疸可選擇光照治療,將患兒置于藍光光療箱,在光照治療之后,患兒皮膚黃疸明顯減輕。光照治療的標準應考慮不同胎齡以及是否有并發癥，高膽紅素血癥的患者應首先考慮光照治療，預防膽紅素腦病，光照治療無效、病情嚴重的需要選擇換血療法，同時采取吸氧治療[18]。

3.1.2藥物治療 常采用維生素治療,包括維生素C注射和維生素E的口服，當臨床確診母兒血型不合時,一旦出現新生兒溶血病,光療無效者，可予免疫球蛋白進行治療。李海[19]分組治療新生兒溶血癥患者，研究組(丙種球蛋白靜脈注射+光照治療+白蛋白靜滴),對照組(光照治療+白蛋白靜滴)，發現研究組的治療時間、臨床癥狀和血清總膽紅素水平的降低程度均優于對照組。練惠敏[20]研究發現，研究組(丙種球蛋白+酶誘導劑+光照治療)血膽紅素水平低于對照組(酶誘導劑+光照治療)，血紅蛋白水平較對照組高。

3.1.3胎兒、新生兒溶血-血漿置換 血漿置換(Plasma exchange,PE)是指患者血漿中含有致病性物質(如致病性抗體)，用血漿、白蛋白/生理鹽水和/或治療疾病的組合物代替。PE治療的疾病包括血栓性血小板減少性紫癜、重癥肌無力和慢性炎性脫髓鞘多神經病[21，22]。馬印圖等[23]研究發現，孕齡10周的婦女，當ABO抗體效價>256時，隨機自愿分組為對照組(常規西藥組)，中藥治療組(在西藥的基礎上再加上茵梔黃口服液)和聯合治療組(中藥的基礎上聯合血漿置換)，中藥治療組總有效率為71.88%，聯合治療組總有效率為93.55%。鐘燕云[24]治療ABO抗體效價>256的100例孕婦，隨機分為對照組(口服茵梔黃口服液)和治療組(口服茵梔黃口服液+血漿置換)，發現治療組總有效率以92%的顯著差異高于對照組的68%。

3.1.4胎兒溶血性貧血-宮內輸血治療 對于胎兒嚴重的免疫性溶血性貧血,采取宮內輸血。輸血指征:①母親血清抗體效價>1∶512；羊水膽紅素測定：OD450值>0.3,提示胎兒宮內嚴重溶血；②超聲檢查示胎兒因嚴重貧血出現腹水、水腫、心臟擴大,使心胸比值增大,胎盤增厚；③臍紅細胞壓積<0.3。④胎母輸血綜合征；⑤微小病毒B19感染[25-27]。

3.2中醫治療 中醫認為，母兒血型不合導致的胎兒、新生兒溶血，尤其是新生兒黃疸，在中醫理論中屬于“胎黃”范疇，小兒在胎，其母臟器有熱，熏蒸于胎，中醫治療主要有茵陳蒿湯、梔黃湯、清熱養陰湯、茵陳黃口服液、茵梔黃口服液等藥物治療。主要有效藥物組成有茵陳、黃芩、大黃、梔子等中藥。研究顯示中藥在母嬰血型不合治療方面具有獨特的優勢，可明顯改善降低抗體效價改善妊娠結局和防治后遺癥。朱俏瑜、葉緒春等[28，29]采用茵陳蒿湯加減方治療母兒ABO血型不合，可維持低水平孕婦抗A或抗B IgG抗體效價，降低孕期合并癥和嬰兒溶血癥的發生率,提高自然分娩概率。姜英鳳等[30]采用茵陳蒿湯加減方 (茵陳9 g、大黃5 g、黃芩9 g、甘草9 g) 治療100例IgG抗A (B)高抗體效價孕婦,中藥組總有效率 79.75%，明顯高于西藥組的63.79%。張梅等[31]采用茵陳蒿湯加減方治療孕期ABO溶血總有效率96.23%，高于單純用維C治療有效率83.02%。張志蘭等[32]采用茵陳蒿湯加減方辯證治療母嬰血型不合孕婦，降低母兒血型不合患者外周血中抗A或抗B抗體，效果明顯。周華友、李慧、Zhou等[33-35]發現茵陳蒿湯可治療母兒ABO血型不合。張濤等[36]發現中醫“濕熱證”與免疫有關,“濕熱證”患者存在著T淋巴細胞亞群比例失調,尤其是CD8+抑制性T細胞顯著降低,CD4+/CD8+增高,體現茵陳蒿湯的清熱利濕作用,能夠通過調節機體免疫功能、維持機體穩定狀態。另外，陳曦等[37]用梔黃湯治療母兒血型不合患者，對于降低抗體效價，維持正常妊娠，盡量減少不良妊娠結局的發生率療效顯著。

3.3中西醫結合治療 王泰峰[38]選用中藥(孕前服茵陳湯,隔日1劑,2個月/療程)。西藥(孕前口服阿司匹林、多種維生素,1個月/療程)，孕后靜脈滴注VitC、球蛋白等,10 d/療程,治愈203例,治愈率為95.75%，顯效6例,顯效率為98.58%。李玉萍[39]采用中藥茵陳湯加減,聯合維生素C靜注,維生素E口服，吸氧治療后,提高了保胎成功率。沈醒杭等[40]采用口服茵陳湯，每天1劑，水煎分2次服，連服4周。VitC 500 mg+25%葡萄糖注射液40 ml 靜注，1次/d；維E 100 mg，1次/d，口服；吸氧，20 min/次,1次/d。發現中西醫結合治療效果優于單用西藥對照組。金紅巖[41]采用中藥茵陳、梔子、黃芩、黨參、甘草等，1劑/d，4周為1個療程。配合維生素C+E膠丸100 mg每日3次口服，每月連續用藥10 d為1個療程，發現中西醫結合治療組治愈率和總有效率明顯高于單純西藥組。楊淑萍[42]采用院內制劑母兒Ⅰ號(藥物組成:茵陳、梔子、制大黃、黃芩、白術、大棗、川斷、桑寄生)2次/d,2支/次；聯合25%葡萄糖液40 ml+VC注射液500 mg,靜注,1次/d,維生素E膠囊100 mg,口服,2次/d,吸氧 20～30 min,2次/d,10 d為1療程治療新生兒高膽紅素血癥，療效顯著。陳愛萍等[43]治療新生兒ABO溶血性黃疸時，對照組采用間歇藍光治療，照射4 h，間歇2 h，每天照射4次;7 d為1療程。治療組在對照組的基礎上增加茵梔黃口服液5 ml/次，2次/d，配合丹參注射液靜脈滴注，3 ml丹參注射液加入到濃度為5%的葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注 ，1次/d;7 d為1療程 。治療組和對照組治療的總有效率分別為98.28%和87.93%。

母兒血型不合可表現為早期流產、復發性流產、早產、死胎、胎兒和新生兒溶血/貧血、新生兒黃疸，嚴重者可發生腦癱、智力低下、聽力障礙等，甚至核黃疸。 ABO血型不合約占妊娠總數的20%～25%。本病主要是由于O型血的孕婦，非O型血的父親，A或B型的胎兒，胎兒的異型抗原通過胎盤刺激母體產生IgG抗體，IgG可以通過胎盤。西醫治療主要以物理治療(光照療法、給氧)、藥物治療(維生素C、E，丙種球蛋白)和血漿置換或宮內輸血等治療措施為主。中醫上本病是由于脾腎兩虛、氣血不和、濕熱瘀互結損傷沖任，傷及胎兒。母兒血型不合沒有特定的病名，但是“滑胎”、“早產”、“死胎”、“胎黃”等都屬于本病范疇，治療本病在西醫常規治療的基礎上聯合茵陳蒿湯、梔黃湯、清熱養陰湯、茵陳黃口服液、茵梔黃口服液等中藥治療，取得了很好的療效，我們應該致力于發展研究祖國醫學，采用中西醫結合的方法治療母兒血型不合，以期取得更好的療效，為患者帶來希望。