類風濕性關節炎

畢瑩

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

類風濕性關節炎(RA)是一種以侵蝕性、對稱性關節炎為主要臨床癥狀的慢性、全身性自身免疫性疾病。其受累關節以小關節為主，主要靶器官病理表現為滑膜炎，同時伴有多種關節外表現，病變侵襲關節造成關節破壞及關節功能障礙，是該病致殘的主要原因。

1 病因和發病機制

目前，類風濕關節炎的病因尚不明確，考慮是以感染、自身免疫反應為中心環節，以遺傳、環境因素等為背景等多因素參與致病。

1.1 感染因素 目前推測，某些病原微生物可能在感染具有適當遺傳背景的個體后，微生物產物潴留在關節內，通過某種機制，在關節內集中發生炎癥反應，導致持續存在的滑膜炎癥反應。在動物關節炎模型中，使用含有滅活分枝桿菌的弗氏佐劑，可以誘導動物出現類風濕關節炎的臨床表現和相應的組織學特征。此外，EB病毒可以刺激B細胞克隆活化，產生類風濕因子，誘發關節炎癥。細小病毒、支原體、衣原體等也可在適宜條件下誘發類風濕關節炎。

1.2 自身免疫因素 類風濕關節炎的發病與多種免疫細胞活化有關。類風濕關節炎的滑膜細胞過度表達各種黏附因子。在類風濕關節炎的滑膜組織中可以見到多種免疫細胞浸潤，其中以T淋巴細胞為主，CD4+T細胞多于CD8+T細胞，同時也可以見到一定數量的B細胞、分泌類風濕因子的漿細胞、巨噬細胞和成纖維細胞。含有類風濕因子的免疫復合物可以導致關節損傷。滑膜中的免疫細胞產生趨化因子和細胞因子，如白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等，導致組織炎癥、增殖，以及骨和軟骨的破壞。

1.3 遺傳學因素 類風濕關節炎具有遺傳易感性。同卵雙生子的共患率達30%～50%，異卵雙生子不能完全解釋類風濕關節炎的發病規律，提示類風濕關節炎是多種因素致病的結果。大量研究表明，HLA-DRB1等位基因突變與RA的發病有關。

1.4 內分泌因素 類風濕關節炎多見于女性，女性妊娠期的最后3個月病情可得到緩解，更年期女性的發病率高于男性及老年女性，提示雌激素可能參與發病。妊娠期母體內可以產生大量抑制性細胞因子如IL-10，誘導產生免疫耐受，而白介素-2(IL-2)、白介素-12(IL-12)及TNF-α等促炎癥因子減少，使類風濕病情緩解。孕婦分娩后雌激素、孕激素、皮質類固醇激素降低，且催乳素和催產素均可導致皮質類固醇激素的產生減少。因此，90%的孕婦在分娩后出現疾病復發。

1.5 其他 類風濕關節炎還與吸煙、潮濕、寒冷等多種因素有關，由多因素共同導致疾病發生。

2 病理學

增殖性滑膜炎、血管炎和類風濕結節是類風濕關節炎的基本病變。滑膜浸潤以淋巴細胞和單核細胞為主，可有少量中性粒細胞。滑膜炎急性期炎癥消退后，出現肉芽組織增生和血管翳，造成關節破壞。皮膚和內臟的血管也可出現淋巴細胞、單核細胞的浸潤。類風濕結節中央為壞死組織，周圍有吞噬細胞、成纖維組織和纖維組織，最外層為散在的淋巴細胞，是類風濕關節炎的特征性表現。

3 臨床表現

3.1 關節病變

3.1.1 晨僵 晨僵可以出現在關節疼痛以前，表現為關節長時間靜止后出現的僵硬感，由炎性水腫液蓄積導致。類風濕關節炎的晨僵持續時間多＞1 h，隨關節活動后淋巴管及血管的吸收回流而緩解。晨僵的嚴重程度和持續時間與病情的活動程度相關。

3.1.2 關節腫痛 滑膜等軟組織炎癥造成關節腫脹，也可以由關節腔積液引起。滑膜炎癥還可以引起關節疼痛和壓痛。關節腫痛和壓痛可以累及任何活動關節，多為對稱性關節炎癥，腕關節、掌指關節及近端指間關節受累最為常見。

3.1.3 關節畸形及功能障礙 病變進展至中晚期，關節受到侵襲、破壞，關節周圍肌肉受累攣縮，肌力失衡，出現關節畸形，以及關節強直、半脫位等。關節半脫位的原因包括軟組織結構松弛，韌帶、肌腱好關節囊破壞和衰弱、軟骨退化以及肌肉平衡失調。掌指關節、腕關節及肘關節受累最為常見，出現“天鵝頸”“紐扣花”及“望遠鏡手”等。手足關節受累還可出現尺側偏移。關節畸形導致關節正常結構破壞、消失，引起功能障礙，影響患者日常生活和工作。

3.1.4 受累關節的部位及特點 掌指關節、近端指間關節及腕關節是最早、最常見的受累關節。掌指關節腫脹可導致關節間生理凹陷消失。肌腱受累可出現“扳機手”，表現為活動關節突然卡住，慢慢活動后緩解。腕骨掌面的滑膜受累形成包塊，壓迫正中神經，引起第1～4指橈側、腕側麻木刺痛，大魚際肌無力，稱為“腕管綜合征”。肩關節、肘關節及膝關節也是常見的受累部位。肩關節受累出現關節腫痛，21%的患者由肩袖撕裂，放射學檢查顯示肩關節的破壞及向上半脫位。20%～65%的患者出現肘關節受累，早期為伸肘受限，局部腫痛，病情進展后關節側方穩定性喪失，造成畸形。10%的患者以膝關節腫痛為首發癥狀，表現為膝關節腫痛，可有大量的關節腔積液，擠入膝后滑囊，形成Baker囊腫，關節侵襲破壞后，影響關節穩定性。脊柱關節最易受累的是寰樞關節，病變進展導致關節半脫位，向前半脫位最多見，還包括向后移位及垂直性半脫位，后者較為少見。向枕部的放射痛是半脫位最早出現和最常見的癥狀，還可以出現聲音嘶啞及咽痛。足部關節以跖趾關節最常見，除關節腫痛癥狀，隨病程進展可出現拇指外翻、滑囊炎和腱鞘炎，脛神經受壓出現“跗管綜合征”。55%的患者出現下頜關節癥狀，表現為張口受限和局部疼痛。此外，髖關節、胸鎖關節、環杓關節及聽小骨也可受累并出現相應癥狀。

3.2 關節外表現

3.2.1 類風濕結節 20%～30%的患者出現類風濕結節，多見于關節周圍、伸肌面或經常受壓的部位。鷹嘴滑囊、近端尺骨、Achilles腱和枕部較為常見。成熟的類風濕結節中央為壞死組織，邊緣為柵欄狀排列的成纖維細胞，最外層由膠原覆蓋，伴有慢性炎性細胞浸潤。類風濕結節可以出現在任何臟器，患者多類風濕因子陽性，多與病情活動情況平行，可隨病情緩解消失。

3.2.2 血管炎 類風濕血管炎可以累及各個器官，多見于高低度類風濕因子的患者，病例特點為全動脈炎，每層血管都有單核細胞浸潤。內膜增生易導致血栓形成。侵襲性血管炎可導致多神經病、多發神經炎、皮膚潰瘍、壞死、手指壞疽和臟器梗死。皮膚小血管炎是最常受累的部位。患者多伴有高低度類風濕因子、低補體血癥、冷球蛋白血癥，血清中含有大量免疫復合物。神經血管病可以僅表現為輕度遠端感覺神經病或多發性單神經炎，并且可以是血管炎的唯一特征。

3.2.3 肺部表現 肺部受累較為常見，有≥6種形式。胸膜疾病：約20%的患者出現，男性患者更為常見，可出現單側或雙側胸腔積液。間質纖維化：肺部病變中最常見的表現，多數發生在關節癥狀后，間質細胞反應性增高被認為是類風濕中肺間質纖維化的原因，隨病情進展X線蜂窩狀改變及CT上網格狀改變。結節性肺病：結節為單發或簇狀聚集，塵肺和類風濕關節炎具有協同效應，產生大量纖維化反應形成閉塞性肉芽腫纖維化，稱為Caplan綜合征。肺動脈高壓：大多數患者臨床無癥狀，超聲心動圖提示見于＞30%比例的患者。小氣道病變：與感染、抗胰蛋白酶缺乏、青霉胺使用、環境污染和吸煙有關。支氣管炎：較為罕見，多為間質性肺炎持續進展導致。

3.2.4 心血管 表現為心包炎、心肌炎、心內膜炎、傳導阻滯、冠狀動脈炎、肉芽腫性主動脈炎和瓣膜疾病。患者多無臨床癥狀，多于進行超聲心動圖等檢查和尸檢中發現。幾乎所有患者類風濕因子陽性，半數患者伴有類風濕結節。如心臟B超提示心功能良好，而臨床上心功能惡化，需高度警惕限制性心包炎。

3.2.5 腎臟疾病 較少累及腎臟，AA蛋白沉積于腎臟所導致的淀粉樣變和長期應用水楊酸及NSAIDs制劑是導致腎臟受累的主要原因。

3.2.6 血液系統 多數患者可有與病情活動性相一致的正細胞低色素性貧血，血沉升高與血紅蛋白濃度呈反比。嗜酸細胞增多和血小板增高常與類風濕關節炎病情活動相關，其中血小板增多與關節外癥狀明顯相關。

3.2.7 皮膚病變 類風濕結節最為常見。網狀青斑、暗紅色紫癜及色素脫失是深部皮膚血管病變的指征。

3.2.8 神經系統 類風濕關節炎可能導致周圍神經病變，但通常不影響中樞神經系統，多由寰樞關節和中部頸椎的半脫位引起。增殖性滑膜炎壓迫可以導致正中神經、尺神經、脛神經等的神經病變。

3.2.9 眼 ＜1%的患者出現眼部受累，多病程較長，伴有類風濕結節。鞏膜外層炎和鞏膜炎為主要表現，組織學上病變類似于類風濕結節。

4 實驗室檢查

4.1 一般血液學檢查 活動期患者可以有血小板升高，正細胞正色素性貧血以及白細胞和嗜酸性粒細胞輕度升高。血沉和C反應蛋白在急性期升高，是評判病情嚴重的指標，但特異性差。

4.2 免疫球蛋白和補體 患者血清中免疫球蛋白升高，尤其是活動期和類風濕因子陽性的患者。患者可在活動期出現補體升高，少數合并血管炎的患者補體降低。

4.3 自身抗體

4.3.1 類風濕因子(RF) 類風濕因子對于類風濕關節炎并不十分特異，但與大多數患者的病情活動相關。具有高滴度類風濕關節炎的患者關節病變更嚴重，進展更迅速，更易出現關節外病變，可隨患者病情緩解而下降。

4.3.2 抗角蛋白抗體譜 包括抗核周因子(APF)、抗角蛋白抗體(AKA)、抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(AFA)、抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP)。AKA特異性較高，但敏感性差。抗CCP特異性達96%～98%，疾病早期即可出現，與患者病變嚴重程度及預后相關。

4.4 滑液 關節炎癥時滑液增多，符合炎性關節炎的特點，滑液黏度減低，蛋白含量增高，糖濃度輕度降低或正常。白細胞計數在5 000～50 000/μL之間，可檢出類風濕因子。

5 影像學檢查

影像學檢查對于早期疾病的診斷意義不大，而有助于評估疾病活動和進展。X線檢查對于對于疾病分期、監測病程演變很重要，可以見到關節周圍軟組織腫脹，依據X線表現，分為4期：X線檢查 RA的早期表現為關節周圍軟組織腫脹，關節附近輕度骨質疏松(Ⅰ期)，繼而出現關節間隙狹窄(Ⅱ期)，關節面出現蟲蝕樣改變(Ⅲ期)，晚期可見關節半脫位和關節破壞后的纖維性和骨性強直(Ⅳ期)。CT可以顯示X線上尚看不出的骨破壞，同時用于明確有無纖維化等肺部病變。MRI可顯示軟組織早期病變，觀察有無滑膜水腫、早期骨破壞及骨髓水腫等。

6 診斷

目前，臨床上RA的診斷主要依據美國風濕病學會1987年修訂的分類標準以及2010年美國風濕病學會和歐洲風濕病聯盟提出了新的RA分類標準。

美國風濕病學會1987年修訂的分類標準：①關節內或周圍晨僵持續≥1 h；②同時有≥3個關節區軟組織腫脹或積液；③腕、掌指、近端指間關節區中，≥1個關節區腫；④對稱性關節炎；⑤有類風濕結節；⑥血清RF陽性；⑦X線檢查有改變(至少有骨質疏松和關節間隙狹窄)。符合7項中的4項可診斷為RA，其中第①～④項中要求病程持續≥6周。根據上述條件診斷RA并不困難，但是對于不典型及早期RA易出現誤診或漏診。

2010年美國風濕病學會和歐洲風濕病聯盟提出了新的RA分類標準：關節受累情況0～5分，1個大關節0分、2～10個大關節1分、1～3個小關節2分、4～10個小關節3分、＞10個關節且為≥1個小關節5分；血清學0～3分，RF和抗CCP抗體均陰性0分、RF或抗CCP抗體低滴度陽性2分、RF或抗CCP抗體高滴度陽性3分；急性期反應物0～1分，C反應蛋白(CRP)和紅細胞沉降率(ESR)均正常0分、CRP或ESR異常1分；癥狀持續時間0～1分，＜6周0分、≥6周1分。上述評分＞6分可以確診為RA。

7 治療

類風濕關節炎的治療目的包括：緩解疼痛；減輕炎癥；保護關節結構；維持功能；控制系統受累。

7.1 一般治療 適當休息，避免勞累，臥床休息只適用于急性期、發熱及內臟受累的患者。急性期嚴重關節炎的患者需要夾板固定關節。關節功能鍛煉尤為重要，即使是急性期小夾板固定的關節，

也必須每天進行全范圍的被動活動預防屈曲攣縮。專業人員在宣教和管理患者時，須幫助患者在休息和鍛煉之間找到最佳平衡點。對患者及其家屬進行宣教，幫助他們了解疾病的潛在影響，調整生活方式，減少受累關節應力。外用藥物和物理療法可用于緩解疼痛。從生理上及心理上幫助患者解決問題，以期獲得最佳的生活質量。

7.2 藥物治療

7.2.1 非甾體類藥物(NSAIDs) 是RA中最常應用且有效的輔助治療，阻斷環氧化酶(COX)活性，抑制前列腺素等炎性介質的產生，起到抗炎、止痛作用。NSAIDs止痛效果迅速確切，常在治療初期給予慢作用抗風濕藥物的同時給予，達到迅速緩解癥狀、等待慢作用抗風濕藥物起效的作用。比較常用的有布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利等，以及選擇性COX2抑制劑，如塞來昔布、美洛昔康等。用藥時需注意評估應用該類藥物的風險，如腎臟、心血管疾病的相關風險等因素。

7.2.2 糖皮質激素 雖然糖皮質激素能夠明顯減輕患者的臨床癥狀和體征，具有強大的抗炎作用，但因其潛在的副作用風險，臨床多以小劑量、短療程的方式給予患者，且一般不作為首選治療。一些風濕病專家推薦間斷應用甲潑尼龍的長效制劑肌內注射，以達到產生一種持續、間斷減弱的治療效果，避免應用片劑而誘導的“成癮性”，關節腔局部應用長效復合制劑，更可以降低全身用藥的藥物不良反應。口服激素推薦小劑量激素，如強的松≤7.5 mg/d，晨起口服，主要用于慢作用藥物起效前改善關節癥狀。

7.2.3 傳統慢作用抗風濕藥(DMARDs) RA的關鍵是開始DMARD治療，患者被確診為RA，且不具有感染、腫瘤等禁忌癥時，就應從評估病情、預后等方面制定治療方案，開始DMARD治療，保護或抑制關節破壞、防止關節功能喪失，減輕疼痛。

7.2.3.1 甲氨蝶呤 通過抑制嘌呤合成而具有抗炎作用，傳統DMARDs中治療RA的首選藥物。甲氨蝶呤起效較快，價格便宜，且療效確切，可以減慢關節破壞的影像學改變，與來氟米特聯合應用有協同作用。在早期RA患者中，療效與伊那西普相當。劑量從7.5 mg/周開始，逐步增至25 mg/周，第2日建議應用葉酸5 mg拮抗甲氨蝶呤的不良反應。其藥物不良反應包括胃腸道癥狀、肝損害、間質性肺炎、骨髓抑制等。

7.2.3.2 羥氯喹 通常用于輕癥RA患者，因單藥作用弱且毒性低，常與其他DMARD聯用，其抗炎作用可能與影響抗原的處理和遞呈、下調受損部位CD4

+T細胞反應有關。主要不良反應為視網膜病變。

7.2.3.3 柳氮磺吡啶 目前作用機制不明。研究證實，柳氮磺吡啶在減輕炎癥和疾病活動程度方面均優于安慰劑，可以改善患者全身和關節的炎癥，改善晨僵，降低血沉和CRP，用于輕、中度RA以及與其他慢作用藥聯合應用。一般4周后起效，4個月內顯效。主要不良反應為皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓抑制等，腸溶劑可減輕消化道不良反應。

7.2.3.4 來氟米特 通過抑制嘌呤核苷酸的從頭合成而特異性抑制淋巴細胞的作用。來氟米特療效確切，單藥或聯用甲氨蝶呤均能起到較好的治療效果，且二者有協同作用，可用于治療難治性活動性關節炎。來氟米特不良反應相對較輕。主要是胃腸道、皮疹、肝酶升高等，大多無需停藥可自行好轉，如谷草轉氨酶(AST)或谷丙轉氨酶(ALT)上升至正常值上限2倍時，推薦來氟米特減量。

7.2.3.5 環磷酰胺 通過肝臟代謝后的活性產物使DNA雙鏈交聯，阻礙DNA復制發揮免疫抑制作用。在一定程度上能夠防止骨侵蝕。長期應用不良反應較大，主要包括骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎、胃腸道反應等。

7.2.3.6 其他DMARDs 除上述藥物，硫唑嘌呤、環孢素、他克莫司等具有抑制免疫作用的二線治療藥物也部分應用于RA患者。

7.2.4 生物制劑 生物制劑目前已成為RA治療的重要組成部分，主要包括腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、白介素(IL)拮抗劑、CD20單克隆抗體等。其中TNF拮抗劑最為有效，包括阿達木單抗、伊那西普、英夫利昔單抗等，可以使50%～70%的患者達到ACR20的緩解，40%的患者達到ACR50的緩解，聯合甲氨蝶呤治療可為病情持續活動的患者帶來更多益處，其潛在風險包括嚴重感染、結核、惡性腫瘤及脫髓鞘病變等。TNF拮抗劑治療失敗的患者可換用其他類型的生物制劑，如IL-1受體拮抗劑或CD20單抗等，亦可受到較好療效。

8 預后

疾病的自然病程規律、治療的早晚、治療方案的合理性均影響患者的預后。預后不良因素包括遺傳、關節受累廣泛、關節外受累、早期骨侵蝕、炎性標志物升高等，少數患者在1～2年間出現關節和骨的明顯破壞。主要死亡原因為內臟血管炎、感染及淀粉樣變等。