大黃治療膿毒癥胃腸功能障礙的研究進(jìn)展?

張 瑞 王東東 王曉鵬 曾天玉 徐霄龍 王雪蕊 蘇 芮 郭玉紅 劉清泉△（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)研究所，北京 0000；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 00029）

膿毒癥（Sepsis）是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭［1］。膿毒癥是ICU常見病，死亡率高。據(jù)估計(jì)，全世界每年有超過(guò)3000萬(wàn)例膿毒癥，其發(fā)病率每年增加9%～13%，死亡率為33%～35%［2］。膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體失控性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［3］，隨著近年來(lái)研究的不斷深入，中醫(yī)藥干預(yù)治療常通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑、多機(jī)制發(fā)揮作用，對(duì)于綜合調(diào)控復(fù)雜疾病更具優(yōu)勢(shì)與特色，逐漸成為膿毒癥治療中極為重要且有效的輔助治療手段，對(duì)降低膿毒癥患者的死亡率起到了明顯的作用。

1 病因病機(jī)

1.1 膿毒癥的中醫(yī)病因病機(jī) 膿毒癥可歸為中醫(yī)學(xué)傷寒、溫病的范疇［4］，但中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有膿毒癥的病名記載，中醫(yī)各家對(duì)其病因病機(jī)有不同的見解。王今達(dá)教授將其概括為毒熱、血瘀、急性虛證，確定清熱解毒、活血化瘀、扶正固本是基本治法，提出了“三證三法”是治療膿毒癥的基本大法，定義3種證型為毒熱證、瘀血證、急性虛證。劉清泉教授［5］認(rèn)為“正虛毒損、絡(luò)脈失司”是膿毒癥基本病機(jī)，由于正氣虧虛，絡(luò)脈氣血營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行不暢，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)生而阻滯，進(jìn)而令臟真受損，因“正氣虛于一時(shí)，邪氣暴盛而突發(fā)”而發(fā)病［6］，確定扶正解毒通絡(luò)、分層扭轉(zhuǎn)是其主要治則。從諸位醫(yī)家對(duì)膿毒癥病因病機(jī)認(rèn)識(shí)中可以看出，目前膿毒癥的病機(jī)主要有毒熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀血阻絡(luò)，正氣不足和腑氣不通等觀點(diǎn)［7］。

1.2 膿毒癥胃腸功能障礙的中醫(yī)病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有“胃腸功能障礙”說(shuō)法，但對(duì)于胃腸功能障礙引起的惡心、腹脹、便秘等癥狀已有許多古代文獻(xiàn)研究治療。如《靈樞·脹論》有“胃脹者，腹?jié)M、胃脘痛，鼻聞焦臭，妨于食，大便難”。《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論》“脾病者，虛則腹?jié)M腸鳴，餮泄食不化”。中醫(yī)認(rèn)為腑以通為用、腑實(shí)而不能滿，胃失和降，腑氣不通則出現(xiàn)惡心，腹脹，大便不通等癥，亦是胃腸功能障礙的臨床癥狀。胃腸功能正常與否和脾胃的升降功能密切相關(guān)，脾胃功能正常，則與其他臟腑共同發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體動(dòng)態(tài)平衡的作用。脾胃功能升降失常，受納與運(yùn)化功能失司，出現(xiàn)氣機(jī)阻滯、氣機(jī)紊亂等臨床表現(xiàn)，如惡心嘔吐、痞滿腹痛等；腎陽(yáng)虛衰，火不生土，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)蘊(yùn)，則出現(xiàn)嘔惡反酸，腹脹腹瀉等病理表現(xiàn)［8］。

2 大黃的古今研究

2.1 大黃的古文獻(xiàn)研究 目前臨床治療膿毒癥胃腸功能障礙的中藥以理氣通下藥為主，在現(xiàn)代ICU急危重癥患者的治療中，發(fā)揮不可替代的作用［9］。大黃推陳致新、解毒化瘀、通經(jīng)活絡(luò)，其運(yùn)用廣泛。《醫(yī)學(xué)心悟》中提出“天地之理，有合必有開，用藥之機(jī)，有補(bǔ)必有泄，如補(bǔ)中湯用參芪，必有陳皮以開之，六味湯用熟地，即用澤瀉以導(dǎo)之，古人用藥，補(bǔ)正必兼瀉邪，邪去則補(bǔ)自得力”［10］。張志遠(yuǎn)教授在此方中加入大黃，補(bǔ)而兼行、補(bǔ)中寓通，從而提升方劑藥物配伍的整體療效。

2.2 大黃的現(xiàn)代藥理研究 現(xiàn)代研究表明，大黃能增加胃腸黏膜血流灌注，減少炎性滲出，提高胃腸屏障功能，促進(jìn)胃腸動(dòng)力，可以作為膿毒癥合并胃腸功能障礙患者有效的輔助治療措施；其有效成分能夠調(diào)節(jié)免疫，清除氧自由基，抑菌抗炎抗病毒，發(fā)揮致泄，保肝利膽的作用［11］。肖榮原等［12］通過(guò)研究證實(shí)蒽醌類藥物成分具有膽堿樣作用，通過(guò)作用于腸平滑肌上的M受體起到興奮作用，增強(qiáng)胃腸動(dòng)力。關(guān)于大黃的抗炎抗菌作用研究表明，大黃素可抑制NLRP3炎性下體釋放，下調(diào)SDF-1的表達(dá)，減少IL-1β的分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)［13］。

3 大黃治療膿毒癥胃腸功能障礙的療效

腸黏膜是由幾個(gè)元素組成的，它是一個(gè)復(fù)雜的多層系統(tǒng)，由外部“物理”屏障和內(nèi)部“功能性”免疫屏障組成。主要包括腸外黏液層和腸道微生物區(qū)系、抗菌蛋白（AMPs）和分泌型免疫球蛋A（SIgA）分子，中央單細(xì)胞層，有專門的上皮細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞及適應(yīng)性免疫細(xì)胞的固有層，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞［14］。腸屏障包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障、生物屏障，從而使腸道免受機(jī)體復(fù)雜環(huán)境的侵?jǐn)_，腸屏障是高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，對(duì)內(nèi)部和外部刺激均作出反應(yīng)。筆者主要從以下3個(gè)方面闡述大黃治療膿毒癥胃腸功能障礙的效果。

3.1 機(jī)械屏障 機(jī)械屏障是指完整的彼此緊密連接的腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)。腸黏膜屏障以機(jī)械屏障最重要，其結(jié)構(gòu)包括完整的腸黏膜上皮細(xì)胞以及上皮細(xì)胞間的緊密連接。黏液層是外部分子到達(dá)腸腔時(shí)遇到的第一道物理防線，防止細(xì)菌直接接觸上皮，正常情況下能有效阻止細(xì)菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)透過(guò)腸黏膜進(jìn)入血液［15］。黏液層的主要構(gòu)成部分是高度糖基化的黏蛋白，這些蛋白質(zhì)形成一個(gè)凝膠狀的篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)，覆蓋在腸上皮上。腸上皮細(xì)胞間的緊密連接可阻止腸腔中的細(xì)菌和內(nèi)毒素到達(dá)腸黏膜固有層。在重癥時(shí)病理性的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和排泄對(duì)危重病的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸有重要影響，可形成惡性循環(huán)［16］。有學(xué)者觀察到膿毒癥大鼠黏膜發(fā)生萎縮，腸絨毛損傷并伴炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；應(yīng)用大黃單體可減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，從而保護(hù)腸道屏障功能［17］。

3.2 免疫屏障 免疫屏障由腸黏膜淋巴組織（包括腸系膜淋巴結(jié)、肝臟Kupper細(xì)胞）和腸道內(nèi)漿細(xì)胞分泌型抗體（sIgA）構(gòu)成。細(xì)胞間的連接方式主要有緊密連接、縫隙連接和黏附連接等，其中緊密連接是最主要的連接方式，緊密連接中的緊密連接蛋白ZO-1、Occludin等的蛋白含量及分布變化可以反映腸屏障功能的變化，高效的抑制腸道內(nèi)炎癥產(chǎn)物的釋放，細(xì)菌及內(nèi)毒素等的胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)。腸道屏障的功能高度依賴于腸腔黏液層、sIgA的中和作用、腸道上皮、緊密連接的完整性、腸道黏膜下淋巴細(xì)胞的激活及包括中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的效應(yīng)細(xì)胞的殺菌作用。通過(guò)腸上皮細(xì)胞免疫球蛋白與其聚合體的受體相互結(jié)合，將自固有層漿細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白輸送到腸腔，腸上皮細(xì)胞可直接參與微生物入侵導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，通過(guò)與免疫系統(tǒng)的其他細(xì)胞進(jìn)行相互作用實(shí)現(xiàn)［18］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，具有抑制炎癥細(xì)胞作用的功能，與TH17細(xì)胞等促炎細(xì)胞大量共存于腸道固有層，二者的平衡對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要［19］。在膿毒癥急性期表現(xiàn)出臨床相關(guān)的免疫抑制，作為這種免疫抑制的一部分，急性膿毒癥患者表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞功能下降，循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)量暫時(shí)減少。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)NLRP3炎性小體在調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞自噬和吞噬中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并建議治療應(yīng)針對(duì)調(diào)節(jié)自噬和吞噬，以控制CLP術(shù)后誘導(dǎo)的多菌性膿毒癥組織細(xì)菌的負(fù)擔(dān)，提高細(xì)菌清除能力［20］。閆麗娜等［21］通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究大黃素對(duì)緊密連接蛋白及各通路的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃素干預(yù)可以抑制HIF-1和NF-κB信號(hào)通路的激活，降低HIF-1下游靶因子VEGF的表達(dá)，減少ZO-1蛋白的破壞，最終使緊密連接結(jié)構(gòu)破壞減輕。瞿璐等［22］研究發(fā)現(xiàn)大黃可下調(diào)膿毒癥大鼠AQPs表達(dá)，發(fā)揮瀉下作用，減少細(xì)菌移位，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中大黃中劑量在發(fā)揮上述作用中更有利于調(diào)節(jié)腸道菌群。于彤彧等［23］研究顯示大黃還可以調(diào)控結(jié)腸緊密連接蛋白表達(dá)，從而抑制膿毒癥大鼠細(xì)菌移位，保護(hù)腸黏膜屏障。大黃游離蒽醌可通過(guò)保護(hù)腸上皮細(xì)胞，促進(jìn)sIgA免疫球蛋白增殖，從而調(diào)節(jié)腸淋巴系統(tǒng)特異性免疫功能，增強(qiáng)腸道局部免疫能力。

3.3 生物屏障 生物屏障即對(duì)外來(lái)菌株有定植抵抗作用的腸內(nèi)正常寄生菌群。在正常情況下，腸道常駐菌與宿主的微空間結(jié)構(gòu)形成了一個(gè)相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)。當(dāng)微生態(tài)菌群的穩(wěn)定性遭到破壞后，腸道定植抵抗力大為降低，可導(dǎo)致腸道中潛在性病原體（包括條件致病菌）的定植和入侵，根據(jù)細(xì)菌在黏膜層定植的深度，研究發(fā)現(xiàn)黏膜表層中大腸桿菌和腸球菌等為優(yōu)勢(shì)菌群，厭氧菌主要定居于黏膜中層，深層菌主要為乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌。研究表明雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌可抑制某些致病菌的生長(zhǎng)繁殖，調(diào)節(jié)黏膜局部和全身免疫反應(yīng)及代謝功能，從而提高腸黏膜屏障功能［24］。馬麗瓊等［25］對(duì)膿毒癥大鼠應(yīng)用大黃后腸道細(xì)菌總數(shù)有所下降，腸桿菌中的大腸桿菌比增加，對(duì)念珠菌數(shù)量影響不顯著，但可以使致病菌株數(shù)量減少，大黃能減少腸道細(xì)菌和真菌種類和數(shù)量，保護(hù)腸道正常菌群，減少腸源性感染的發(fā)生。陳路芳等［26］發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌GG（LGG）治療能明顯減輕膿毒癥小鼠損傷程度，顯著改善腸上皮病理形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的完整性；減少腸上皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖、減少調(diào)亡，以及促進(jìn)腸上皮細(xì)胞緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)。

4 展望

通過(guò)檢索相關(guān)臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，表明大黃可以幫助我們深入探索中藥對(duì)膿毒癥胃腸功能障礙患者對(duì)機(jī)體代謝的干預(yù)效應(yīng)；應(yīng)用中醫(yī)藥治療同樣存在不足，如大黃的苦寒之性并非所有患者都能耐受，尤其對(duì)這些危重癥患者，影響其臨床使用。因此我們?cè)谶M(jìn)行中醫(yī)藥防治膿毒癥胃腸功能障礙的基礎(chǔ)研究時(shí)，更應(yīng)致力于中醫(yī)藥防治膿毒癥器官損傷的理論、機(jī)制研究，為探索中藥經(jīng)腸道菌群途徑調(diào)節(jié)免疫功能提供新的證據(jù)。