自擬肝痹湯聯合多烯磷脂酰膽堿治療抗結核藥所致急性藥物性肝炎的臨床觀察

趙 琳 任郭俠 張錦博 金 璞

（陜西省西安市胸科醫院，陜西 西安 710100）

急性藥物性肝炎（ADIH）作為一種由于藥物自身或其代謝產物異常堆積而導致的急性肝臟功能損害，可分為多種臨床類型。ADIH病程一般在3個月以內，而膽汁淤積型ADIH一般可高達1年左右［1］。結核病（TB）臨床治療一般遵循“足量、規律、短程”的原則，聯合應用吡嗪酰胺、異煙肼、利福平等多種抗結核藥物，以期能夠在較短的時間內控制TB患者的病情，但藥物往往會對TB患者造成不同程度的肝臟毒性，據不完全統計顯示，約有10%～30%的TB患者會出現ADIH，亦是造成部分TB患者中止或變更化療方案的主要原因［2-3］。目前臨床中，對于抗結核藥物所致ADIH來說，其治療方案一般以對癥治療為主，并無特殊高效的治療方案［4］。近年來中醫治療多種臨床疾病均取得了不錯的療效，并由于其能夠在保護及恢復肝臟功能的前提下，通過多組分、多靶點、整體協同等作用來發揮療效，因此中醫治療更能適用于ADIH［5］?；谝陨隙喾N原因，筆者開展了自擬肝痹湯聯合多烯磷脂酰膽堿治療抗結核藥所致ADIH療效研究的觀察。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例標準 診斷標準：西醫診斷標準參照《肺結核診斷和治療指南》［6］對于TB的診斷標準及《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》［7］對于ADIH的診斷標準；中醫診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］對于肝膽濕熱型急性肝損傷的診斷標準。納入標準：符合上述診斷及辨證標準；存在接受抗結核藥物治療史；入院時經肝功能檢查得到確診；年齡18周歲以上，且生命體征穩定；神志清楚，能配合本項目研究、保證在治療期間內可配合各項評價量表、問卷的評估并簽署知情同意書。排除標準：雖診斷為急性肝損傷，但屬于酒精性、病毒性、自身免疫性肝損傷者；長期使用免疫抑制劑者；妊娠或哺乳期婦女；合并有明顯的精神狀態異常者；合并有嚴重的其他系統功能障礙者；未完成治療計劃，因各種原因放棄治療者；對于多種藥物具有過敏情況者。

1.2 臨床資料 選取2016年6月至2018年6月到本院就診的抗結核藥所致的ADIH患者102例，按隨機數字表法分為觀察組與對照組各51例。觀察組男性29例，女性22例；年齡25～67歲，平均（45.72±9.83）歲；病程1～6年，平均（3.52±1.74）年；結合類型中Ⅱ型為20例，Ⅲ型為16例，Ⅳ型為15例。對照組男性31例，女性20例；年齡20～65歲，平均（42.37±11.16）歲；病程2～5年，平均（4.05±1.92）年；結合類型：Ⅱ型為17例，Ⅲ型為15例，Ⅳ型為19例。兩組患者臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組全組病例均可根據具體癥狀給予對癥處理，配合采用維生素、氨基酸、能量合劑等藥物，并給予患者多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司生產，國藥準字H20057684，規格：232.5 mg/支），將465 mg多烯磷脂酰膽堿采用5%葡萄糖注射液250 mL進行稀釋，混合后進行靜脈滴注，每日1次。觀察組在對照組基礎上加服自擬肝痹湯：龍膽草20 g，梔子12 g，赤芍15 g，茵陳15 g，柴胡12 g，白芍15 g，枳殼10 g，川芎12 g，炙甘草9 g，白術12 g，茯苓12 g，絞股藍10 g，黨參15 g，熟地黃15 g。每日1劑，水煎濃縮300 mL，早晚各服150 mL。兩組患者均治療2周，在進行本項研究治療前1 d與完成全部治療后1 d進行觀察指標檢測，且在治療期間避免服用任何本項研究以外的藥物，并禁煙酒、保持適量戶外活動、清淡飲食。

1.4 觀察指標 1）氧化應激指標檢查：其中包括超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）。2）肝功能指標檢查：其中包括丙氨酸轉移酶（ALT）、谷草轉氨酶（GOT）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）。3）血清相關生化指標檢查：其中包括血清前白蛋白（PAB）、血清總蛋白（TP）、白細胞介素-16（IL-16）、白細胞介素-19（IL-19）。4）中醫癥狀及體征評分標準［8］。對臨床中肝損傷后最為常見的肝區疼痛、惡心嘔吐、困倦乏力、腹脹納呆4項癥狀及體征進行量化評分，按其癥狀嚴重程度分為0～3分，0分表示無，1分表示輕，2分表示中，3分表示重。5）安全性。對全部患者在治療期間的血/尿常規、肝腎功能、心電圖等均進行定期或實時檢測，并觀察記錄其不良反應的發生情況。

1.5 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件。計量資料以（±s）進行統計描述，采用t檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后氧化應激指標比較 見表1。治療后，兩組患者SOD、MDA、GSH等氧化應激指標較治療前均有明顯的改善（P＜0.05）；且觀察組治療后SOD與GSH的水平高于對照組（P＜0.05），MDA水平低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后氧化應激指標比較（±s）

表1 兩組治療前后氧化應激指標比較（±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）GSH（μmol/L）5.18±1.537.59±2.52*△5.07±1.646.46±2.31*時間治療前治療后治療前治療后SOD（U/mL）72.52±14.97108.96±20.57*△72.79±14.8889.43±18.32*MDA（nmol/L）7.17±2.323.12±1.15*△6.94±2.454.75±1.48*

2.2 兩組治療前后肝功能指標比較 見表2。治療后，兩組患者ALT、GOT、TBIL、ALP等肝功能指標均較治療前有明顯的改善（P＜0.05）；且觀察組治療后ALT、GOT、TBIL、ALP 的水平改善程度優于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肝功能指標比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能指標比較（±s）

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）時間治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）132.75±22.6337.74±12.85*△131.93±23.8269.43±17.64*GOT（U/L）151.36±25.3825.47±11.61*△150.39±25.4261.36±17.35*TBIL（μmol/L）38.18±7.6215.79±5.18*△37.92±8.1520.43±6.37*ALP（U/L）242.32±45.98121.33±31.26*△245.89±46.51148.64±35.27*

2.3 兩組治療前后血清相關生化指標比較 見表3。治療后，兩組患者PAB、TP、IL-16、IL-19水平均較治療前有明顯的改善（P＜0.05）；且觀察組治療后PAB、TP、IL-16、IL-19的水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清相關生化指標比較（±s）

表3 兩組治療前后血清相關生化指標比較（±s）

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）時間治療前治療后治療前治療后PAB（mg/L）305.12±32.21241.71±21.18*△304.72±30.35272.87±22.75*TP（g/L）80.14±8.2463.17±7.15*△79.97±8.2872.13±7.93*IL-16（pg/mL）183.35±22.9462.37±16.13*△182.32±22.9192.68±18.56*IL-19（pg/mL）151.32±20.5370.58±16.37*△150.55±20.4791.52±18.17*

2.4 兩組治療前后中醫癥狀及體征評分比較 見表4。治療后，兩組患者肝區疼痛、惡心嘔吐、困倦乏力、腹脹納呆等中醫癥狀及體征評分均有明顯的改善（P＜0.05）；且觀察組改善程度優于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后中醫癥狀及體征評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后中醫癥狀及體征評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）時間治療前治療后治療前治療后肝區疼痛1.75±0.370.53±0.18*△1.78±0.411.12±0.28*惡心嘔吐1.70±0.420.48±0.21*△1.62±0.450.95±0.31*困倦乏力1.38±0.420.27±0.09*△1.35±0.390.83±0.25*腹脹納呆1.58±0.430.38±0.11*△1.57±0.421.05±0.31*

2.5 兩組安全性分析 全部病例均無脫落現象發生，且治療期間的血/尿常規、肝腎功能、心電圖等檢查均處于正常范圍之內，僅有少量病例出現不良反應，經對癥處理或休息，均可緩解，兩組間不良反應發生情況及總發生率的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

ADIH作為DOTs策略下抗結核治療后常見的疾病，由于多種抗結核藥物聯合且長期的應用，致使肝臟細胞損傷，對TB患者的治療周期、費用、療效等問題造成不良的影響［9-10］。目前對于ADIH的發病機制，尚未有統一的認識，多數學者認為可能與此類藥物的毒性或過敏反應有一定的關聯性，因此怎樣能夠在不增加肝臟負擔的前提下，快速有效地修復肝損傷，已成為現下臨床研究的重點［11］。多烯磷脂酰膽堿作為一種由甘油、脂肪酸、磷酸、膽堿失水縮合而成的脂類藥物，能夠以其強大的脂肪親和力，來影響機體內脂代謝的水平，從而達到修復胞膜、穩定結構、優化功能的作用，但依然存在療效緩慢、個體化差異明顯、費用較高等問題［12］。

ADIH在中醫學中并無其病名的記載，但在“藥毒”“黃疸”“肺癆”等疾病的范圍內均有其癥狀與體征的部分體現，且在《醫學心語》《沈氏尊生書·黃疸》《普濟本事方·諸蟲飛尸鬼注》等古籍中均有對于本病的描述。ADIH可辨為多種證型，其中又以肝膽濕熱證最為常見，治則應以清熱利濕、疏肝利膽為主［13］。但筆者認為，對于絕大多數經抗結核藥物治療后并發ADIH的患者，由于其均存在長時間的TB病史及DOTs策略下抗結核治療史，使患者在“治癆殺蟲”的過程之中，損耗氣陰，因此對于肝膽濕熱型ADIH的患者來說，其病機會以本虛為基礎（陰傷氣耗，肺脾兩虛，肺氣不清，脾虛不健），標實為發病條件（濕熱蘊結，肝膽失疏，絡脈失和），因此其治法應遵循“標本兼治”的原則，兼顧虛實，既要重視“標實”之肝膽濕熱，又要重視“本虛”之氣陰耗傷，兩者并用并重，不可忽視任何一方面。

從中醫理論來說，自擬肝痹湯即可清肝利膽除肝膽濕熱之“標實”，又可益氣養陰補益氣陰耗傷之“本虛”，方中以龍膽草、梔子、赤芍、茵陳清利肝膽之濕熱，以柴胡、白芍、枳殼、川芎梳理肝氣而柔肝止痛，以炙甘草、白術、黨參、茯苓、絞股藍、熟地黃健脾和胃而滋養后天之本，上述諸藥聯合應用，共奏清肝利膽、緩急止痛、益氣養陰、健脾和胃之功效［14］。同時經現代研究發現，龍膽草所含有的苦龍膽酯苷能夠通過細胞滲透作用來有效修復肝臟損傷［15］；茵陳中所含有的香豆素類及黃酮類化合物，能夠起到良好的抗炎、鎮痛、保肝等作用［16］；炙甘草中含有的三萜類和黃酮類化合物，具有抗炎、鎮痛、調節免疫等作用［17］。以上諸藥聯合應用，既能抑制炎性介質對機體造成損傷，又能達到抗脂肪肝、恢復肝損傷、降低轉氨酶等作用。

本研究結果顯示，不論是在氧化應激（SOD、MDA、GSH）、肝功能（ALT、GOT、TBIL、ALP）、血清相關生化（PAB、TP、IL-16、IL-19）等指標上，還是在中醫證候與體征評分上，觀察組的改善情況均要顯著優于對照組，提示中西醫結合的治療方式對ADIH患者的恢復有良好效果。而在肝臟損傷的恢復與重構方面，由于存在復雜的病理生理學反應，抗TB藥物及其代謝產物在肝臟內的堆積亦是引發TB患者發生ADIH的主要原因，中藥在長期內服的過程之中，仍然不可避免地會出現肝臟的首過效應，對胃腸及肝腎造成一定的負擔，因此仍需在今后的研究中繼續擴大樣本量，進行深入研究。