從土旺侮木角度探討濕熱蘊結型非酒精性脂肪性肝病病機演變規律?

李 鑫，程 琴，賈雪薇，邱杰慧，關素晶，張玉佩，楊欽河

(暨南大學中醫學院，廣州 510632)

隨著人民生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病的發病率逐年升高且呈年輕化趨勢。本病是以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征，發病階段包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其進展的肝纖維化和肝硬化。非酒精性脂肪性肝病在中醫學中并無此病名，根據其臨床表現屬于“肝痞”“積聚”“脅痛”“痰濁”“濕阻”“肝脹”等范疇，臨床上可分為肝郁氣滯型、肝郁脾虛型、痰濕內阻型、濕熱蘊結型、痰瘀互結型、肝腎虧虛型等。現代醫學認為，“腸-肝軸”學說在非酒精性脂肪性肝病的發病機制中占有重要地位，脾胃濕熱與腸道菌群失調存在密切關系[1-2]?；诖?，本研究以現代醫學“腸-肝軸”學說為指導，結合中醫肝脾相關理論，從土旺侮木角度探討濕熱蘊結型非酒精性脂肪性肝病的病機演變規律，以期為本病的臨床防治提供借鑒和指導。

1 脾土——多系統功能綜合

中醫脾胃屬土，脾主運化為氣血生化之源；胃主腐熟傳化為水谷之海。西醫學中，脾臟為重要的免疫器官，并有濾血、貯血、清除衰老細胞以及極端條件下的造血功能。因此，中醫的脾不同于西醫學的脾臟?！鹅`樞·營衛生會》云：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛?！毙l氣可以護衛周身，使人體不受到外邪侵犯，該功能近似于現代醫學脾臟的免疫功能。因此，中醫的脾胃一定程度上囊括了現代醫學脾臟的某些功能。

脾失健運則不能升清，運化失司則水谷精微傳輸失調，以致出現一系列消化功能紊亂的癥狀，病輕者則可能出現腹脹、納呆、腸鳴、泄瀉等消化不良癥狀，病久者則可能出現面黃肌瘦、四肢無力等癥狀。研究表明當脾臟發生病變時，5-羥色胺的含量將會升高，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，加速胃腸道蠕動，引起胃腸道消化功能紊亂[3]，因而中醫脾虛失運與現代醫學脾臟功能失調引起的消化系統疾病相關。除此之外，中醫的脾胃主運化腐熟，其主要功能為消化吸收功能。該功能類似于現代醫學中胃的消化功能、小腸的吸收功能以及大腸的排泄功能，由此表明中醫脾胃是以消化系統為主的多系統功能綜合。

2 濕熱——腸道微生物群紊亂

從病因病機來看，嗜食肥甘厚味、情志失調、勞倦內傷、久病體虛、稟賦不足等因素導致脾失健運，水液代謝紊亂，水濕蓄積脾胃，久而化熱，濕熱蘊結脾胃，形成脾胃濕熱證；腸道菌群失調同樣可由飲食、年齡等因素導致腸道微生物群數量或種類發生改變，菌群平衡被破壞。從臨床表現來看，濕熱蘊結脾胃可能會出現納差、腹脹、便溏、惡心嘔吐、身熱不揚、汗出熱不解等癥狀；腸道菌群失調癥在原發病的基礎上會出現腹痛、腹脹、腹瀉、惡心嘔吐并伴發熱及水電解質紊亂等癥狀，故兩者在病因病機及臨床表現上均具有一定程度的相似性。付肖巖[1]認為，脾胃濕熱證慢性腹瀉患者會出現腸道菌群失調。蔣李妍[2]認為，脾胃濕熱與腸道菌群失調存在聯系，并且腸道菌群失調易加劇單純性脂肪肝向脂肪性肝炎甚至肝硬化方向進一步發生發展，主要是腸道中菌群多樣性會顯著降低，一些有益菌(如乳酸桿菌和雙歧桿菌等)含量呈顯著減少，故我們推測腸道菌群失調與濕熱蘊結脾胃相關。

3 肝脾相關理論——氣有余而侮所不勝

脾失健運，肝失疏泄，濕熱互結，痰濁內蘊，氣滯血瘀，最終導致痰瘀互阻于肝臟是非酒精性脂肪性肝病的主要發病機制。非酒精性脂肪性肝病發病機制中肝與脾的關系分為以下2種情況，第一種情況為肝木橫逆犯脾導致脾失健運，濕熱內結于脾胃，出現胸脅痞悶、噯氣反酸、脘腹脹滿、食欲不振等癥狀；第二種情況則為“土旺侮木”，即脾土病變太過，反侮其所不勝的肝木。具體來講，脾失健運導致水濕阻遏于脾陽，或濕邪日久而化熱，導致脾臟太過病變，熏蒸肝膽，反侮肝臟，影響肝的疏泄功能，出現胸脅脹痛、惡心嘔吐、納呆便溏、黃疸等。正如《素問·五運行大論篇》所言：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝；其不及，則己所不勝侮而乘之，己所勝輕而侮之?！币簿褪钦f，若某一臟器邪氣過盛，一方面會傳變至其所克制的臟器，從而導致被克制的臟器發生病變；另一方面會傳變到原本克其的臟器，使得原本克其的臟器產生疾病。若某一臟器正氣不足，一方面則會易被克其的臟器乘虛而入，導致其失去正常生理功能，機體失常；另一方面會導致其原本所克制的臟器相對過盛，從而制約其功能發揮，發生疾病。

4 土旺侮木——現代醫學“腸-肝軸”

4.1 脾病及肝與腸道細菌移位

濕熱困阻中焦脾胃導致脾胃運化功能失常，衛氣營血化生失源，正如《王旭高臨證醫案·卷之四婦人門》所言：“脾為營之本，胃為衛之源?！逼⑽腹δ苷t衛氣生成充足，若脾胃功能失常，則衛氣生化無源，衛氣生成不足則影響其功能的正常發揮。在《靈樞·脈度》中“內溉臟腑，外濡腠理”，因而衛氣可以保護機體五臟六腑免受外邪侵襲，正氣內存，邪不可干。衛氣不足，臟腑防御功能減弱，易致肝正氣不足受脾胃濕熱邪氣侵襲，即脾胃濕熱之邪下犯肝臟，使得肝臟發生濕熱病變，脾胃位于中焦，肝臟位于下焦，中焦病邪不解而傳至下焦，正如《金匱要略心典》所言：“蓋臟病惟虛者受之，而實則不受；臟邪惟實則能傳，而虛則不傳?！痹诂F代醫學中腸道通過肝門靜脈與肝臟相聯系，腸道黏膜屏障可以阻止腸道內的毒素通過肝門靜脈進入肝臟，所以腸道黏膜是肝臟防御系統的一部分。腸道生物學屏障功能減弱，導致腸道內某些細菌過度生長，菌群失調，細菌代謝產物增加，對腸道產生毒性破壞作用，使得腸道黏膜受損、通透性增加、細菌移位，通過肝門靜脈進入肝臟，激活Toll樣受體(TLRs)，主要是TLR4和TLR9，觸發c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路、p38絲裂原活化激酶通路和核因子-κB(NF-κB)信號通路，引起炎癥反應、氧化應激和脂質積累，最終可能引起脂肪性肝炎甚至肝硬化[2,4]。腸道菌群通過“腸-肝軸”影響非酒精性脂肪性肝病的發生發展，即“腸-肝軸”為疾病的發生發展提供通道。

4.2 肝脾不和與膽汁酸代謝異常

李東垣在《脾胃論》中闡述了脾胃升降運動的規律，即脾主升，胃主降，水谷精微物質賴于脾胃升降而輸布全身。清陽自脾而升，濁陰由胃而降，維持著正常人體生命活動中的新陳代謝。由此可見，人體氣機之升降是以脾胃為軸心，借助其他臟腑的機能活動，來保證一切生命活動的正常運行”[5]。脾胃位于中焦，溝通上下，是升降傳輸的樞紐。若中焦脾胃濕熱蘊結，則易導致脾胃升降失和，引起全身氣機紊亂，氣在局部發生阻滯，影響肝的疏泄功能，膽汁排泄異常進一步加劇肝郁氣滯，從而導致肝臟的病變。

中醫膽汁的生理特點與現代解剖學中膽汁的生理特點具有一致性，均為排泄到小腸以消化食物?，F代醫學中，腸道內的菌酶使得初級膽汁酸轉變為次級膽汁酸。當腸道菌群紊亂時，次級膽汁酸的產生減少，一方面影響膽汁酸對腸道的抗菌作用，從而進一步加劇腸道菌群的失調[2]。另一方面膽汁酸通過法尼酯衍生物X受體(FXR)抑制脂肪的生成和甘油三酯的分泌，以及增加富含甘油三酯的脂蛋白從血液的清除，從而降低了血漿甘油三酯的水平[6]。當腸道菌群紊亂、次級膽汁酸產生減少時，脂肪和甘油三酯囤積在肝臟中易引起脂肪肝，因而膽汁酸代謝異常會加速非酒精性脂肪性肝病的進展?？偟膩碚f，中醫學脾胃-肝-膽汁-肝的關系與現代醫學腸道-膽汁酸-肝的關系相對應。

4.3 小腸分清失司與短鏈脂肪酸功能異常

中醫之小腸有分清別濁的功能，該功能是脾胃升清降濁功能的延伸和具體體現，如若小腸功能出現異常則無法將食物中的精微物質吸收傳化全身，那么小腸與大腸均無法受到濡養，功能低下，而出現病理現象。在明·李梴的《醫學入門》中提出：“脾與小腸相通，肝與大腸相通”，脾胃濕熱下傳小腸，小腸的分清功能受影響，大腸失于濡養，則其本來傳化糟粕的功能異常。肝臟與大腸相通，大腸排濁障礙，濁氣上升，逆傳于肝，導致肝的疏泄功能受到影響。正如《醫學入門》提出“肝病宜疏通大腸”。

現代醫學中，小腸中產生的短鏈脂肪酸有營養腸道上皮細胞、促進其生殖分化、維持腸道黏膜完整性的功能[7]。這一功能與中醫中小腸的分清功能有一致性。腸道菌群失調導致短鏈脂肪酸生成不足，腸上皮細胞對短鏈脂肪酸攝入不足，無法維持腸道黏膜的完整性，導致內毒素進入肝臟[7]。這一致病過程與中醫大腸糟粕逆傳于肝的過程相類似。由于短鏈脂肪酸攝入不足，致內毒素通過肝門靜脈介導機體炎癥反應，直接或間接影響非酒精性脂肪性肝病的發生發展[8]。

綜上所述，在非酒精性脂肪性肝病的發生發展過程中，過食肥甘厚味，脾胃運化失調，濕熱蘊結脾胃，氣機升降失調，濕熱和濁氣逆傳于肝，引起肝失疏泄，最終導致濕熱蘊結于肝臟并形成脂肪肝。該機理與現代醫學中腸道菌群失調所致細菌移位、膽汁酸分泌異常、短鏈脂肪酸攝入減少，最終引起非酒精性脂肪性肝病向非酒精性脂肪性肝炎甚至肝纖維化的方向發展。通過從土旺侮木角度探討濕熱蘊結脾胃對非酒精性脂肪性肝病發展進程的影響，我們認為疏肝健脾、清熱化濕是本病的重要防治原則，未來可結合現代研究方法深入探討調節腸道微環境與疏肝健脾、清熱化濕治法的關聯性，以期為非酒精性脂肪性肝病的臨床防治提供指導。