從鱉甲煎丸三陽祛毒理論探析中醫腫瘤復合病機辨治?

朱雪瑩，陳 聰，劉寨東

(1. 山東中醫藥大學,濟南 250014； 2. 山東中醫藥大學附屬醫院,濟南 250011)

漢·張仲景被尊為“醫圣”，其所著《傷寒雜病論》文字古奧，微言大義，直至今日其學術思想仍對腫瘤臨床工作具有重要的指導意義[1]。鱉甲煎丸是張仲景在《金匱要略》所創方劑之一，劉寨東教授從事中西醫結合腫瘤疾病的防治研究10余載，其經驗豐富，用之于臨床常獲良效。從其“三陽祛毒”理論，獲悉腫瘤動態的“微環境—痰、瘀、毒互結入絡”復合病機體系，現詳述如下。

1 鱉甲煎丸三陽祛毒理論

鱉甲煎丸是《金匱要略》治療瘧母、癥瘕的代表方之一[2]。其理論可上溯《黃帝內經》《難經》，如《靈樞·刺節真邪》論述：“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內著……連以聚居，為昔瘤。”《難經·五十五難》亦道:“積者，陰氣也，其始發有常處，其痛不離其部。”所謂瘧母者,病瘧不瘥,結為癥瘕之證，為脅下結塊，與現代腫瘤癥狀頗為相似，故臨床常可應用鱉甲煎丸治療腫瘤。鱉甲煎丸藥味雖多，然其組方思想明確，正如清·徐忠可所言：“藥用鱉甲煎者,鱉甲入肝,除邪養正,合煅灶灰浸酒去瘕,故以為君。以小柴胡湯、桂枝湯、大承湯為三陽主藥,故以為臣……瘕必假血依痰,故以四蟲、桃仁合半夏消血化痰……血因邪聚則熱,故以牡丹皮、紫葳去血中之伏火，膈中實熱為使。”本文將其概括為“三陽祛毒”理論。

1.1 三陽法調理經氣兼以溫陽

中醫對腫瘤的辨治多重視溫補陽氣的作用[3]。而張仲景治療癥瘕等有形實邪，除在鱉甲煎丸中應用溫陽扶陽的藥物之外，更以治療三陽經氣的主方(少陽經小柴胡湯、太陽經桂枝湯、陽明經大承氣湯)調整陽氣的運行，其原因可結合現代醫學成果窺知一二，即細胞的增殖和凋亡與陽氣的運動密切相關[4]。正如《素問·陰陽應象大論篇》曰: “陽生陰長，陽殺陰藏。”人體如四季的更替，春夏兩季陽氣釋放，萬物逐漸生長、繁茂；秋冬陽氣收藏，自然界也進入收藏的階段，這一過程周而復始，如環無端。人體細胞亦模仿這一過程，當細胞從周圍環境接受刺激并得出可以生長、分裂的信號時，細胞便進入分裂期；相反，增殖到一定量時細胞會接收抑制信號，從而做出反應并出現調亡[5]。細胞增殖與凋亡是有序而主動的生命過程，調整這一過程的關鍵，就是陽氣的運行。腫瘤微環境的形成，打破了正常的細胞增殖-凋亡生命過程，出現了有害細胞的惡性增殖，從中醫上講，即陽氣的能量釋放出現異常。因此，簡單的溫補陽氣很難恢復細胞的生理過程，必須對陽氣加以引導，使其正常的釋放能量，這可幫助理解張仲景通過梳理三陽經氣治療癥瘕積聚。

1.2 祛毒法，活血與化濕齊用

針對有形實邪的病邪因素，張仲景充分考慮到癥瘕積聚等類似現代腫瘤的疾病因為瘀血痰毒互結、痹阻于血絡，表面看來似病邪拘于體表，實則病位極深，尋常藥物很難達于病所。故張仲景在鱉甲煎丸中應用蟲類藥物(鼠婦、蟲、螳螂及蜂窠)為引經之物，借蟲蟻血中搜逐，搜剔絡中混處之邪,入血絡以松透病根[6]。另一方面，張仲景用鱉甲入肝軟堅化癓, 灶下灰消癓化積，引領活血散瘀之品如桃仁、丹皮、紫葳根，與化濕祛水之瞿麥、石葦、葶藶互結的病邪一一散去[7]。

張仲景用藥除遵“去病即所以補虛”之旨外,根據有形實邪病程往往遷延日久的特點，采用丸劑的方式以緩緩圖功。如《類證治裁·積聚》曰：“積聚由漸而成，治必由漸而去，故緩攻通絡，勿峻用吐下。”在臨床實際中，患者往往同時在進行放化療與手術等治療，其各種并發癥使病機更加復雜，因此治之從緩、扶正與祛邪兼顧，實乃治病求本之法[8]。

2 腫瘤“微環境—痰、瘀、毒互結入絡”復合病機

病機是中醫辨證論治的核心。通過分析張仲景學術思想并結合現代醫學的研究成果，有助于以更全面的角度理解腫瘤疾病。腫瘤作為當今世界級的醫學難題，中醫除認識到“虛、痰、瘀、毒”互結外，需結合現代中醫的各類發展成果對腫瘤病機進行全面的認識。腫瘤具有隱匿起病、劇烈致病、易于傷正、走注侵襲等復雜多變的臨床特征，借鑒現代醫學“微環境”理論，發展為中醫動態的“微環境即痰、瘀、毒互結入絡”三維病機體系，更有助于解釋從而更好地為臨床治療提供支持。

2.1 腫瘤的微環境病機

腫瘤微環境即腫瘤外的局部穩態環境，由巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和髓源性抑制細胞(myeloid suppressor cells,MDSC)和細胞分泌產物，包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)、轉化生長因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)及表皮生長因子(EGF)等[9]。現代中醫腫瘤學可借鑒Kenny等提出腫瘤的“種子-土壤”學說[10]，整合中醫腫瘤學及現代分子生物學最新進展，豐富痰、瘀、毒的中醫腫瘤病機。腫瘤微環境是產生中醫腫瘤病機的土壤，反過來微環境又會促進痰、瘀、毒等病邪的凝聚，以此惡性循環導致最終惡性事件的發生。

張仲景在鱉甲煎丸中對三陽經氣的調節，即可看做通過陽氣對腫瘤微環境的抑制和改善。中醫學認為，陽氣的功能是溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合，對機體新陳代謝具有促進作用，并能推動臟腑組織器官的功能活動。當發生病變時，中醫的這種“陰陽”會出現失衡。根據“陰陽學說”理論，腫瘤微環境中的蛋白、細胞因子、免疫相關的基因等，具有推進、興奮、破壞等作用的物質和功能歸納于陽氣[11]。《內經》提到“陽化氣,陰成形”，對病邪而言，陽氣具有把腫瘤這種“有形物質”蒸騰氣化為無形，當陽氣運行出現障礙，病邪傷及陰血便化為有形之質。治療腫瘤、抑制腫瘤的微環境，不應僅僅局限于補虛溫陽，而是應根據辨證原則對陽氣進行調整[12]。

2.2 “痰、瘀、毒”痹結入絡

鱉甲煎丸中蟲類藥物的應用提示腫瘤的病位極深，可達絡脈，這也解釋了腫瘤難以根治、容易復發的臨床特點。絡脈是經脈支橫別出的分支，是在經脈中循行的氣血，能夠彌散、輸布到全身各處的關鍵部位。“經絡”的概念提出，為絡病理論奠定了基礎。張仲景創造性地將“經絡”概念與臨床相結合，后世葉天士完備了絡病理論[13]并發展了《傷寒雜病論》中治療絡病的學術思想，在《臨證指南醫案》中提出“大凡經主氣, 絡主血, 久病血瘀”“初病氣結在經, 久則血傷入絡”“經年宿病, 病必在絡”等著名論斷，并概括出絡病具有“久病”“久痛”“久瘀”的時間特征和“易滯”“易入”“易積”形態特征與腫瘤的臨床特征相一致[14]。葉天士所提出的“著而不移，是為陰邪聚絡”為腫瘤中醫病機中“痰、瘀、毒互結”提供了明確的病位，從而形成了腫瘤絡病論[15]。腫瘤毒痹著于血絡之物，既具有痹而不通、不通則痛的“血瘀”特征，又具有起病隱匿、化而無形、隨氣走散的“痰”的特征，二者相互轉化，病機十分復雜。

2.3 中醫腫瘤的動態演變過程

腫瘤的發生發展是一個動態發展的過程。初期清除階段，機體調動免疫系統對腫瘤細胞進行監視及攻擊，并有效控制腫瘤的生長和發展；到免疫相持階段，腫瘤組織利用周圍的微環境來逃避機體的免疫識別與攻擊，最終腫瘤細胞通過自分泌形式分泌大量免疫抑制因子，最終擊敗、逃逸或耐受免疫系統[16]。

中醫腫瘤圍繞“微環境—痰、瘀、毒互結入絡”復合病機亦是正邪交爭、邪氣混雜、相互影響的動態過程。這一演變可分為三個階段：一是腫瘤發生的初期，是多生物因子相互影響的生物學過程。由于遺傳物質的改變，各類癌因子的表達、細胞的形態、功能發生變化，這一過程中醫學可視為由于情志飲食、外邪侵襲及臟腑虧虛等原因，痰瘀內生、毒邪侵襲、相互糾結導致正氣消耗、陽氣運行失常，盤踞于某處釀生腫瘤“微環境”[17]；二是腫瘤初代細胞將遺傳物質傳遞形成瘤體，即中醫癌毒滋生、痰瘀互結、由經入絡，病位似淺而實深，由無形而成有形之質，阻礙氣血運行，使津液不能正常輸布，血液不能正常運行而停留，向外與微環境形成惡性循環，向內則病邪深入血絡[18]。此時病情雖重然正氣不虛，陽氣運行尚可代償，因此將腫瘤病邪困于局限部位，然此消彼長，若不采取有效措施則病邪必然流竄他處；三是惡性腫瘤的生物學特征之一是常由局部浸潤以及種殖、淋巴、血液轉移而實現侵襲。從中醫學看，《內經》將轉移稱為“傳舍”，是入絡的瘀、痰、毒等邪氣與微環境相互作用，脫離原發部位發生播散，是正氣被邪毒擊潰、病邪失去陽氣的約束，并波及陰血形質的表現[19]。這一病邪由氣化到質化，再由質化成氣化的過程，正是多種病邪相互作用深入血絡，及陽氣逐漸匱乏、運行失常的動態演變，治療亦應由陽氣及搜邪剔絡兩方面著手。

3 鱉甲煎丸抗腫瘤研究

程旸等[20]選取肝癌細胞HepG2作為研究對象，分別以高中劑量的鱉甲煎丸及空白血清對其進行培養，以探究鱉甲煎丸對肝癌細胞增殖、黏附及侵襲的作用機制。結果發現，含藥血清可以明顯抑制腫瘤細胞增殖，同時可以降低HepG2細胞的黏附和侵襲性，且與鱉甲煎丸濃度相關。張緒慧等[21]以H22荷瘤小鼠為研究對象，以環磷酰胺陽性為對照藥，研究高中劑量鱉甲煎丸抗腫瘤作用。結果顯示，鱉甲煎丸高劑量組的抑瘤率達到31.8%，與環磷酰胺組比較差異無統計學意義(P>0.05)，與鱉甲煎丸低劑量組比較差異有統計學意義(P<0.05)。同時從瘤塊生長曲線來看，與陰性對照組比較，鱉甲煎丸高低劑量組腫瘤生長速度明顯減緩。黃鴻娜等[22]研究鱉甲煎丸通過改變大鼠肝癌癌前病變血管生成和微環境抗腫瘤的作用機制，將136只SD大鼠隨機分為正常對照組、模型組及鱉甲煎丸組3組，觀察血清及肝組織中轉化生長因子β1(TGFβ1)、基質金屬蛋白酶2(Mmp2)、超氧化物歧化酶(SOD)、環氧化酶-2(COX-2)、血管內皮生長因子(VEGF)的變化，發現鱉甲煎丸通過降低肝細胞中TGFβ1、Mmp2、SOD、COX- 2、VEGF 的表達，改變腫瘤生長微環境，抑制血管生成從而發揮抗腫瘤作用。