基于“益腎生髓”理論探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)及臨床治療?

謝興文，李建國(guó)，李 寧，黃 晉，蘇積亮，丁聚賢，宋學(xué)文

(1. 甘肅省中醫(yī)院，蘭州 730050； 2. 甘肅省中醫(yī)藥研究院，蘭州 730050；3. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730000)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)為絕經(jīng)后女性常見(jiàn)病，主要病因?yàn)榇萍に胤置谌狈?dǎo)致的高轉(zhuǎn)化型代謝性骨病，臨床表現(xiàn)為全身骨痛及易于病發(fā)骨折[1]。隨著我國(guó)人口老齡化速度加快，PMOP的發(fā)病率亦逐漸升高，我國(guó)人口老齡化居世界之首，由此表明PMOP的防治尤為重要[2]。文獻(xiàn)指出，我國(guó)50歲以上骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)總體患病率為13.2%，而女性高達(dá)14.2%[3]，預(yù)測(cè)到2050年中老年女性O(shè)P的發(fā)病率將高達(dá)到50%～70%[4]。女性絕經(jīng)后，骨量流失速度明顯增快，并導(dǎo)致PMOP的高發(fā)[5]， OP發(fā)生率顯著高于男性[6]。隨著近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)PMOP的深入研究，發(fā)現(xiàn)“腎虛”與PMOP的發(fā)病密切相關(guān)。本文就基于“腎藏精生髓主骨”理論及“益腎生髓”理論，探討PMOP的發(fā)病機(jī)制及臨床療效，為今后中醫(yī)對(duì)PMOP病機(jī)的認(rèn)識(shí)及臨床辨證治療提供借鑒參考，發(fā)揮中醫(yī)藥防治PMOP的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1 中醫(yī)“腎藏精生髓主骨”理論對(duì)PMOP的認(rèn)識(shí)

“腎藏精生髓主骨”理論首載于《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰:“腎主骨，生髓。”《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨”，強(qiáng)調(diào)腎精對(duì)骨髓發(fā)育的重要作用。《素問(wèn)·痿論篇》記載：“腎主身之骨髓。”《素問(wèn)·解精微論篇》說(shuō)：“髓者，骨之充也。”《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰: “腎生骨髓”“其充在骨。”《素問(wèn)·上古天真論篇》記載：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……四七，筋骨堅(jiān)，發(fā)長(zhǎng)極，身體盛壯”，指出腎精滋養(yǎng)骨骼的發(fā)育生長(zhǎng)，腎精足則髓充骨堅(jiān)，筋骨堅(jiān)固。《靈樞·本神》曰：“精傷則骨酸痿厥。”P(pán)MOP屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”等范疇。《素問(wèn)·逆調(diào)論篇》記載：“腎不生則髓不能滿(mǎn)。”《素問(wèn)·脈要精微論篇》曰：“骨者,髓之府,不能久立，行則振掉,骨將憊矣”，進(jìn)一步闡述了腎精生髓、髓養(yǎng)骨的生理病理關(guān)系。“腎藏精生髓主骨”理論表明，腎精為機(jī)體骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的原動(dòng)力，腎精充足則骨髓化生有源，骨骼得以充養(yǎng)而強(qiáng)健，腎精不足則骨髓失養(yǎng)，骨骼痿弱而病發(fā)骨痿。《素問(wèn)·生氣通天論篇》曰:“腎氣乃傷，高骨乃壞”，指出絕經(jīng)后女性腎中精氣“天癸”的衰竭與PMOP的發(fā)生有直接關(guān)系，在傳統(tǒng)理論及歷代醫(yī)家的臨床實(shí)踐中逐漸形成“腎藏精生髓主骨”為主的“腎-精-髓-骨”的理論體系，應(yīng)用“益腎生髓”法治療PMOP當(dāng)為基本大法。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腎藏精生髓主骨”理論對(duì)PMOP的闡釋

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎虛型PMOP患者生活質(zhì)量與中醫(yī)證型密切相關(guān)，PMOP患者中腎虛占84.7%。文獻(xiàn)研究報(bào)道，OP的患者中以腎虛患者最多[7]，大量研究證實(shí)，腎虛與絕經(jīng)后早期女性骨密度(bone mineraldensity,BMD)之間有密切關(guān)系[8]。《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》將原發(fā)性O(shè)P分為腎陽(yáng)虛、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、血瘀氣滯4型，表明腎虛在OP發(fā)病中的重要作用[9]。隨著現(xiàn)代分子生物醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，認(rèn)為“益腎生髓”理論的生物學(xué)機(jī)制與丘腦-垂體-性腺軸、腸鈣-骨鈣代謝紊亂及多種因子代謝失常密切相關(guān)，腎臟與骨代謝密兩者之間存在共性[10]，而中醫(yī)學(xué)“腎”為泌尿系、腎上腺、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)的集合體，中醫(yī)“腎藏精生髓主骨”理論包括與骨代謝相關(guān)的功能，能夠合成25-(OH)2D3，調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝平衡，與骨化生與骨骼發(fā)育成熟緊密相關(guān)[11]。同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，“腎藏精生髓”能夠促進(jìn)骨髓的造血功能，促進(jìn)血液的化生[12]。鄭在根[13]主張腎即為生血之始，亦為行血之初，又為清血之根,“腎主血”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)骨骼健康由滋養(yǎng)動(dòng)脈充養(yǎng)的認(rèn)識(shí)極為吻合。研究亦證實(shí)，維生素D軸與中醫(yī)“腎藏精生髓”間存在緊密聯(lián)系[14]，同時(shí)認(rèn)為維生素D為“腎藏精”集體發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[15]，進(jìn)而認(rèn)為維生素D能夠作為腎虛型骨質(zhì)疏松的潛在治療靶點(diǎn)。研究表明，維生素D能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣、磷代謝及骨的形成，進(jìn)而防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生[16]。近年來(lái)亦有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎能夠調(diào)節(jié)腸道菌群增加對(duì)鈣的吸收以有效的防治PMOP[17]。腎中精氣通過(guò)天癸發(fā)揮雌激素樣作用以滋養(yǎng)骨骼，腎精中激素樣作用能夠有效地促進(jìn)骨骼的發(fā)育和成熟[18]，由此表明腎精與骨生理關(guān)系密切。《靈樞·本神》云:“生之來(lái)謂之精，兩精相搏謂之神。”現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腎精與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)在來(lái)源及功能上相似，都對(duì)骨骼的分化及成熟具有重要意義，分化成骨細(xì)胞促進(jìn)骨的形成功能與腎藏精生髓養(yǎng)骨理論具有相同的作用。BMSCs從微觀水平科學(xué)闡釋了“腎精-PMOP-BMSCs”之間的關(guān)系[19-20]；同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎臟能分泌促紅細(xì)胞生成因子(EPO)，為骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育提供物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)“髓養(yǎng)骨”理論[21]；腎臟分泌的骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)能有效調(diào)節(jié)體內(nèi)各種激素促進(jìn)骨骼的重建過(guò)程，增強(qiáng)骨的強(qiáng)度[19,22]，即腎虛患者的下丘腦-垂體-性腺軸生理功能減退，激素分泌不足，導(dǎo)致成骨能力下降，易于病發(fā)PMOP。綜上所述均科學(xué)的證實(shí)，中醫(yī)“腎藏精生髓主骨”的科學(xué)內(nèi)涵及PMOP發(fā)生之間緊密關(guān)系的客觀性。

3 中醫(yī)“益腎生髓”治療PMOP的臨床研究

中醫(yī)認(rèn)為“腎虛髓減”為PMOP發(fā)病的主要病因，治療當(dāng)以“益腎生髓”為首要治療法則。《外科集驗(yàn)方》記載：“腎實(shí)則骨有生氣。”《四圣心源》曰:“髓骨者，腎水之所生也，腎氣盛則髓骨堅(jiān)凝而輕利”，指出益腎、生髓、強(qiáng)骨間的密切關(guān)系。以中醫(yī)“腎主骨”理論為指導(dǎo)及歷代醫(yī)家的完善，臨床中形成“益腎生髓”為主治療PMOP的有效復(fù)方，如左歸丸、六味地黃丸、虎潛丸、牛膝丸、補(bǔ)骨脂丸方及大量的臨床經(jīng)驗(yàn)方。

宋獻(xiàn)文等[23]依據(jù)“益腎生髓”理論，應(yīng)用加味左歸丸對(duì)40例PMOP患者進(jìn)行連續(xù)1年的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的股骨頸、Ward三角、L2-4區(qū)BMD均顯著增加，25羥基維生素D3(25(OH)VitD3)水平上升，骨源性堿性磷酸酶(BALP)及抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)下降，得出加味左歸丸治療PMOP效果顯著。張寶榮等[24]臨床對(duì)PMOP患者用左歸丸加味水煎劑治療，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者的BMD、雌二醇(estradiol，E2)及血清IGF-1顯著增加，白細(xì)胞介素6(IL-6)分泌水平下降，得出左歸丸加味通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平的分泌能有效防治PMOP。周君權(quán)[25]臨床對(duì)PMOP患者給予六味地黃丸治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者的BMD水平顯著增加，患者的E2分泌水平亦顯著增加，由此得出六味地黃丸能夠通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)的激素水平有效地防治PMOP。同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸通過(guò)調(diào)節(jié)MAP3K10、TNP1、XPO1及XRN1等基因，改善雌激素的分泌水平，進(jìn)而有效地促進(jìn)骨組織的重建以有效防治PMOP[26]。王鑫等[27]臨床研究發(fā)現(xiàn)，虎潛丸短期內(nèi)能夠顯著地降低患者的JOA評(píng)分和VAS疼痛指數(shù)評(píng)分，有效改善PMOP患者的各種臨床癥狀。劉仲玉等[28]應(yīng)用補(bǔ)骨益髓飲方對(duì)162例圍絕經(jīng)期PMOP患者進(jìn)行治療，3個(gè)月后觀察患者的骨強(qiáng)度、血鈣及BAP均較治療前顯著增加(P<0.01)，TRACP-5b及腰背疼痛評(píng)分較治療前顯著的下降(P<0.01)，總有效率達(dá)70.4%，得出補(bǔ)骨益髓飲治療圍絕經(jīng)期PMOP效果顯著。王麗麗等[29]臨床對(duì)112例PMOP患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各56例，分別給予補(bǔ)腎生骨顆粒及口服鈣爾奇D治療，3個(gè)月后觀察患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率高(67.86%)與對(duì)照組(50%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中醫(yī)證候療效治療組(82.29%)顯著優(yōu)于對(duì)照組(28.57%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組BMD及E2水平較治療前顯著增加，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，骨堿性磷酸酶(BALP)、N端骨鈣素(N-MID)較對(duì)照組均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。得出補(bǔ)腎生骨顆粒能夠減輕PMOP患者的臨床癥狀，可能通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢周來(lái)增加患者雌激素分泌，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)以促進(jìn)骨的形成，抑制骨吸收進(jìn)而發(fā)揮防治PMOP 的作用。周萍等[30]臨床應(yīng)用對(duì)120例PMOP患者分為治療組與對(duì)照組，分別給予龜鹿養(yǎng)骨湯及羅蓋全治療6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)龜鹿養(yǎng)骨湯能夠顯著改善患者的臨床癥狀，增加患者BMD、E2及血堿性磷酸酯酶(ALP)水平，IL-6明顯降低，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，得出龜鹿養(yǎng)骨湯治療PMOP效果明顯，值得臨床推廣使用。

4 討論

近年來(lái)，隨著老年化速率加快及人們生活方式的改變，PMOP的發(fā)病率逐年上升，其發(fā)病機(jī)制目前不能完全闡釋?zhuān)芯堪l(fā)現(xiàn)與年齡、生育史、遺傳、環(huán)境、生活方式及用藥等有關(guān)系[31-33]。文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)50～59歲PMOP總患病率為28.0%，60～69歲則高達(dá)52.67%[34]。65歲以O(shè)P患者跌倒時(shí)約有87%發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，且骨折難以處理及發(fā)生再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)[35]，臨床將其稱(chēng)為“沉默的殺手”，同時(shí)將其引發(fā)骨折稱(chēng)為“人生最后一次骨折。”其高發(fā)病率及嚴(yán)重并發(fā)癥給患者家庭帶來(lái)沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全球關(guān)注的公共健康問(wèn)題[36]。探尋及建立合理有效的健康教育模式及治療方案，成為臨床亟待解決的問(wèn)題。

中醫(yī)對(duì)PMOP病名無(wú)明確記載，但根據(jù)其臨床癥狀將其屬于“骨痿”“骨枯”等范疇。近年來(lái)，隨著中醫(yī)治療PMOP研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)“腎藏精生髓主骨”理論與PMOP發(fā)生十分密切，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證實(shí)“腎虛髓減”為其發(fā)病的根本原因，腎精與人體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)人體骨骼的發(fā)育成熟過(guò)程具有極為相似之處。同時(shí)中醫(yī)以“益精生髓”治療PMOP取得明顯的臨床效果，為PMOP的治療提供思路及理論基礎(chǔ)。在中醫(yī)整體觀念指導(dǎo)下，“益精生髓”法能夠多環(huán)節(jié)多層次地調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌、骨代謝等系統(tǒng)功能，有效發(fā)揮治療PMOP的作用。

綜上所述，目前對(duì)“腎藏精主骨”理論與PMOP的研究較多，但尚不能完全闡釋其相關(guān)性，同時(shí)對(duì)于“髓養(yǎng)骨”理論研究較少。腎藏精生髓主骨理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)整體、細(xì)胞、基因等多水平相關(guān)，今后當(dāng)強(qiáng)化腎藏精生髓主骨理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微觀結(jié)合研究，為發(fā)揮中醫(yī)辨證施治的特色優(yōu)勢(shì)，為治療PMOP提供更多的思路及指導(dǎo)。