心率控制在心力衰竭患者中的臨床意義及研究進展

張蘇慧，方理剛*

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心率是心力衰竭（簡稱心衰）治療中的重要靶點，但心率控制在臨床實踐中常面臨兩個問題，一個是哪些類型的心衰患者會獲益，另一個是如何提高患者的耐受性。本文通過整理相關循證醫學證據，回顧重要的臨床試驗數據，歸納出：（1）除左心室射血分數（LVEF）降低的心衰（HFrEF）外，控制靜息心率還可以使臨床穩定的急性心衰、易損期心衰患者獲益，但對LVEF 保留的心衰（HFpEF）、心房顫動合并心衰患者作用并尚不明確。（2）伊伐布雷定作為新型竇性心律心率控制藥物，可以避免低血壓等不良反應，提高患者耐受性，在嚴格把握適應證的情況下，可能會使患者獲益。

心力衰竭（簡稱心衰）是指任何心臟結構或功能異常導致的心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征［1］，心衰的自然病程以急性加重期與臨床緩解期交替出現為特征，伴隨著心功能和生活質量逐漸下降。心衰存在不同的分類方式，依據左心室射血分數（LVEF）可分為LVEF 降低的心衰（HFrEF）和LVEF 保留的心衰（HFpEF）；依據心衰發生的時間、速度、嚴重程度可分為慢性心衰和急性心衰，其中急性心衰發作出院后90 d 內稱為易損期［1-2］。

心率是心肌耗氧量的決定性因素，心率增快會導致一些心臟疾病的病死率升高。經典的Framingham 研究數據表明，較快的心率會增加心血管事件風險，尤其會增加心衰和全因死亡風險［3］。在HFrEF 患者中，竇性心律心率＞70 次/min會增加心源性死亡風險和住院率［4］。此外，CHARM 研究長期隨訪患者的心率變化發現，心率加快與再住院及死亡風險增加相關，明確了在門診就診和遠程監控技術中嚴格監控心率的重要性［5］。

在心衰病理、生理機制中，交感神經系統（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）激活是其癥狀加重、病情反復的主因［6］。具體表現為體內神經內分泌過度激活，作用于心臟和腎臟的β 受體，可引起心肌收縮力增加、耗氧量增加、心率加快、水鈉潴留等變化，患者易出現胸悶、憋氣、勞力受限或者平臥受限等嚴重的臨床癥狀和后果。β-受體阻滯劑是HFrEF 治療的基石，具有抑制神經內分泌激活的作用，對改善患者預后有重要作用。除此之外，目前較為肯定的是，β-受體阻滯劑降低靜息心率的效應亦能夠使HFrEF 患者獲益。一項隨訪5 年的研究發現，使用β-受體阻滯劑后達到靶劑量或靶心率對HFrEF 患者預后的影響相似，并且當達到靶劑量時，以靶心率為目標可能與更高的長期生存率相關［7］。韓國學者研究發現，心率≥75 次/min 的HFrEF 患者使用最大耐受劑量的比索洛爾降低心率能夠逆轉左心室重構［8］。因此，在一些對診斷、預后判斷、治療效果評估的指標中，靜息心率是一種易測量的生物學標志物，并且是HFrEF 患者的治療目標［9］。在HFrEF 治療中，除了傳統的β-受體阻滯劑，伊伐布雷定作為一種新型控制心率藥物也取得了較好的效果，其作為竇房結起搏細胞的特異性If 離子通道選擇性抑制劑，可降低竇性心律患者靜息和運動時心率，而不會對心血管系統產生降低血壓等影響，同時對機體其他系統的影響也很小［10］。

本文闡述除了HFrEF 之外，控制靜息心率在其他類型心衰中的意義，為臨床治療心房顫動（簡稱房顫）合并心衰、HFpEF、急性心衰以及易損期心衰提供參考。

1 心率在竇性心律合并心衰和房顫合并心衰患者中的意義不同

MAGGIC 研究表明，在竇性心律合并慢性心衰患者中，心率增高會導致病死率、不良事件發生率增加［11］。既往已有較多隨機對照試驗發現，采用β-受體阻滯劑控制心率，可以降低竇性心律合并HFrEF 患者的病死率，一項發表在2017年的系統評價通過納入11 個隨機對照試驗再次證實了這個結論［12］。伊伐布雷定是新型心率控制藥物，SHIFT 試驗是一項針對其控制心率作用的研究，其納入標準為心率≥70 次/min且LVEF ≤35%的竇性心律心衰患者，結果顯示，相較于通過伊伐布雷定控制心率的患者（70 次/min ≤心率＜72 次/min），未通過藥物控制心率的患者（心率≥87 次/min）的主要復合終點風險高2 倍［4］，中國的亞組數據也支持其具有改善中國慢性心衰患者臨床預后和心功能的作用［13］。針對心衰患者的CHARM 研究進一步發現，對于不伴房顫的慢性心衰患者，靜息心率是預后的獨立預測因素，與是否接受β-受體阻滯劑治療或LVEF 無關［14］。另外，SHIFT 研究也發現，伊伐布雷定可以通過降低心率，減少因心衰惡化導致的再次入院，從而減少住院的經濟負擔［15］，即使是對于出院后依從性差、未接受伊伐布雷定治療的患者，仍可以從住院期間的治療中獲益，降低心衰及心血管事件的再住院率，說明即使是短期控制心率，仍可能使竇性心律合并心衰患者獲益［16］。

而在房顫患者中，心率的增加似乎并不會使心血管事件發生率顯著升高［17］。房顫與心衰相關癥狀的嚴重程度相關，在美國紐約心臟學會（NYHA）I 級心衰患者中，房顫的發生率約為10%，而在NYHA Ⅳ級的發生率上升至50%左右［18］。但對于房顫合并心衰患者，控制心率似乎并不能改善其預后。RACE Ⅱ試驗納入了LVEF ≤49%的永久性房顫合并心衰患者，3 年隨訪結果顯示，未嚴格控制心率（靜息心率＜110 次/min）患者與嚴格控制心率（靜息心率＜80 次/min、適度運動中心率＜110 次/min）的患者相比，主要終點事件發生率無明顯差異［19］。雖然2016 年歐洲心臟病學會（ESC）指南［20］提出了β-受體阻滯劑、地高辛治療的心率控制策略，但有研究質疑其在永久性房顫合并HFrEF 患者中的作用。其研究結果顯示，接受β-受體阻滯劑治療的房顫患者，其生存率和再次住院率的獲益不如竇性心律合并心衰患者［21］。相似的結果也出現在MAGGIC 研究中，心率對房顫合并心衰患者的預后沒有預測價值［11］。但該問題仍存在爭議，首先有學者質疑MAGGIC 研究納入的研究對象中，能夠耐受β-受體阻滯劑的患者本身比不能耐受者更健康，由于基線情況不同，導致接受β-受體阻滯劑治療的房顫合并HFrEF 患者比未接受治療的患者3 年后生存率高。同樣瑞典的一項大型心衰研究（n=18858）結果顯示，在快速房顫合并心衰患者中，相比于心率≤60 次/min 患者，心率＞100 次/min 患者的全因病死率明顯增加，并且發現β-受體阻滯劑可以減少房顫合并心衰患者病死率，雖然該研究在討論中說明研究結果與既往結果不同，但未能進一步分析其中的原因，只是提出需要更深入的研究［22］。

2 HFpEF 患者降低心率不能改善臨床表現

HFpEF 又稱舒張性心衰，常伴隨左心室松弛功能不良和順應性降低。一項納入6 項原始研究包括14054 例HFpEF 患者的系統評價顯示，竇性心律患者心率每增加10 次/min，全因死亡風險增加1.04，心血管死亡風險增加1.06，心衰住院風險增加1.05，提示心率增快是竇性心律合并HFpEF 患者不良結局的重要危險因素［23］。適當的心室舒張期是保障心室灌注和冠狀動脈灌注的條件，通過降低心率從而延長舒張期，理論上是改善HFpEF 癥狀的一種潛在的治療策略，但降低心率是否對HFpEF 患者有益，目前仍存在爭議［24］。一項系統評價納入的隨機對照研究中β-受體阻滯劑并不顯著降低HFpEF 患者病死率，同時該系統評價提示無論在隊列研究還是隨機對照研究中，β-受體阻滯劑均不能降低HFpEF 患者的住院率［25］。雖然該系統評價納入的隊列研究的結果提示β-受體阻滯劑有潛在改善生存率的可能，但由于既往普遍認為β-受體阻滯劑可使HFpEF 患者受益是因為其對快速性心律失常及高血壓的保護作用，研究人員并未將β-受體阻滯劑降低的心率納入影響因素中進行分析。同時在HFpEF 小鼠模型研究中，β-受體阻滯劑對生存率的改善可能是因為其抗炎及抗氧化作用，而非降低心率［26］。目前評估伊伐布雷定對HFpEF 患者影響的最大研究是EDIFY 試驗，此隨機對照試驗將安慰劑作為對照，納入對象為心率≥70 次/min、N 末端B 型腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥220 pg/ml 且LVEF ≥45%的患者，最終共納入179 例患者，結果顯示，伊伐布雷定有效降低了心率，但是并未改善通過多普勒測量的舒張早期左房室瓣血流速度（E）與舒張早期左房室瓣環運動速度（E'）比值（E/E'）、6 min 步行試驗（6MWT）結果和血漿NT-proBNP［27］。總之，目前還沒有證據表明降低HFpEF 患者的心率可以作為一個治療靶點，也沒有證據說明伊伐布雷定可以改善此類患者的預后。

3 心率可能是急性心衰的治療靶點

急性心衰患者中，心率加快可能是機體的一種快速代償反應，也可能會導致心衰惡化，因此逐漸成為一種新的治療靶點［28］，與慢性心衰患者相比，急性心衰患者的基礎心率常更高［29］。既往研究顯示，如果急性心衰患者在住院期間心率降低＞27 次/min 時，全因死亡以及再住院的發生率明顯降低；同時提出臨床穩定期和即將出院時是心率控制的關鍵階段，應密切監測并控制心率［30］。雖然控制急性心衰患者的心率能夠明確獲益，但在臨床實踐中心率控制卻不盡人意，一項歐洲研究顯示，盡管＞80%的患者應用β-受體阻滯劑，但只有＜25%的患者達到既定的目標劑量，＜50%的急性心衰患者在出院前達到目標心率（＜70 次/min）［31］，限制了患者從控制心率中獲益。

急性心衰治療時常應用多巴酚丁胺作為正性肌力藥，但常導致心率增加［32］；β-受體阻滯劑或Ⅳ類抗心律失常藥物雖然被應用于對抗心動過速，但由于低血壓等不良反應，降低了患者的依從性，限制了控制心率藥物在急性心衰患者中的應用，而伊伐布雷定作為對抗正性肌力藥引起的竇性心動過速具有顯著優勢［33］；此外，伊伐布雷定可以安全有效地降低急性失代償性心衰患者的心率，并且降低的心率與NYHA分級和NT-proBNP 的改善相關［34］。一項關于伊伐布雷定的小型臨床試驗納入了10 例平均心率為70 次/min 的急性失代償性心衰患者，在未接受正性肌力藥的情況下得出上述結論［34］，另一項納入29 例患者的回顧性研究也支持此結論［35］。同時來自德國、美國和南非的文獻報道也發現，急性圍生期心肌病患者在診斷后立即接受伊伐布雷定治療，逐步滴定劑量至心率降低并維持在最佳范圍，隨訪24 周后患者LVEF 明顯上升甚至恢復正常，絕大部分患者的心功能及臨床癥狀得到改善［36］。綜上，通過控制心率可以使急性心衰患者獲益，但臨床應用常受限于無法耐受β-受體阻滯劑的不良反應，伊伐布雷定可以作為控制心率的備選用藥，但目前仍缺少高質量的研究，需要進一步驗證。

4 易損期心衰心率控制的意義

易損期心衰患者再住院的風險較高，可能與以下因素有關：未優化住院期間的治療方案；家庭護理不充分；依從性不足；病情處于進展階段［37］。ASCEND-HF 試驗結果表明，相比于HFrEF 穩定期患者來說，急性失代償性心力衰竭發作后的患者有一個相對較高的心率（≥70 次/min），并且與病死率增加相關［38］。因此，對于慢性心衰近期急性加重的患者，控制出院后心率可能有意義。SHIFT 研究的因果分析發現，從易損期的早期開始，長期應用伊伐布雷定可以降低1、2、3 個月的易損期心衰患者的再住院率，同時發現出院時應用伊伐布雷定降低心率，能夠改善心肌耗能及耗氧，從而降低出院后復發的風險［39］。因此，在出院后早期，應用伊伐布雷定降低心率，可能有助于改善易損期心衰患者的近期預后。

5 小結及展望

綜上所述，能否通過控制心率改善心衰患者的預后，取決于心衰類型、病因和心衰治療階段。對于處于穩定期的竇性心律合并HFrEF 患者，心率應當作為治療靶點。同時對于臨床癥狀趨于穩定的急性心衰患者以及易損期心衰患者，控制心率可能會使其獲益，但需要更多循證醫學證據。在房顫合并心衰患者中，心率是否應當作為治療靶點仍存在爭議，特別是控制心率與不良心血管事件的關系仍不確定，需要更深入的研究。而在HFpEF 患者中，尚無明確證據支持控制心率能改善預后。

在明確可以從控制心率中獲益的心衰類型中，患者的耐受性是一個重要問題，其直接影響心率控制達標率，并進一步影響預后。傳統的β-受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑雖然可以有效控制心率，但常存在降低血壓等不良反應，限制了患者從控制心率中獲益。而伊伐布雷定作為心臟竇房結起搏電流If 的一種選擇性特異性抑制劑，可以相對特異性地控制心率，減少不良反應，提高患者的依從性，具有良好的應用前景，但目前仍需要更多的研究驗證其效果，臨床醫生應當嚴格把握用藥指征。

總之，心率控制在不同心衰類型患者中發揮的作用不盡相同，需要臨床醫生結合患者的具體病情，制定個體化的心率治療目標，選擇合適的用藥方案，同時在未來積極進行更多的臨床試驗，特別是更符合臨床實踐的真實世界研究。

作者貢獻：張蘇慧進行文獻、資料的收集、整理，撰寫論文，同時對論文進行修訂；方理剛進行論文的構思與設計，同時負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。