鹽酸哌甲酯控釋劑治療伴共患病兒童ADHD效果分析

胡立群，龔 群，陳津津，張鳳玲

(1.復旦大學附屬中山醫院婦產科，上海 200032；2.上海市兒童醫院兒保科，上海 200062)

注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是兒童期最常見的發育行為障礙，其核心癥狀表現為與年齡不相符合的注意不集中、活動過度及行為沖動，常伴有學業損害，同伴關系、家庭關系和社會適應功能的異常。有研究顯示92%的ADHD兒童伴隨有至少1種以上的共患病[1]，共患類型主要包括外化性的行為障礙(對立違抗障礙、品行障礙)和內化性行為障礙(焦慮/抑郁)。這些共患病與ADHD關系復雜，它們的存在不僅可能引起或加重了ADHD的部分癥狀，甚至對ADHD的治療和預后產生影響。為了解共患病對ADHD療效的影響，本研究對診斷為ADHD的680名學齡兒童進行了臨床療效觀察。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇2014年6月至2016年5月在上海市兒童醫院兒保門診就診并被診斷為ADHD的患兒。診斷者為經過統一培訓的主治及以上兒童保健醫生，由專科醫生經過咨詢、臨床觀察、體檢和神經系統檢查，納入標準為美國《精神障礙診斷與統計手冊(第5版)(DSM-Ⅴ)》中關于ADHD的診斷標準[2]，且聯合型瑞文測驗(CRT)>85。排除兒童神經精神疾病、情感障礙、孤獨癥及其他器質性疾病，以往未經中樞興奮劑治療，去除治療中失訪病例294例。本研究為受試者治療前后的自身對照，共入選680例，男孩606例，女孩74例，年齡為6～15歲之間；其中多動/沖動型88例(無共患病48例，有共患病40例)，注意缺陷型371例(無共患病256例，有共患病115例)，混合型221例(無共患病101例，有共患病120例)。

1.2方法

1.2.1給藥方法

鹽酸哌甲酯控釋劑(規格：18mg，國藥批準文號J20120028)18mg/日常規劑量口服，每日1次，晨服。服藥期間每2～6周隨訪1次，至少隨訪6個月，根據臨床效果調整劑量，每次可增加劑量18mg，最高不超過54mg/日。

1.2.2評定方法

根據DSM-Ⅴ方法[2]分為：多動/沖動型(9條多動/沖動癥狀符合6條以上)、注意缺陷型(9條注意障礙癥狀符合6條以上)、混合型(同時符合多動/沖動型及注意缺陷型)；采用斯諾佩評估量表(SNAP-Ⅳ)對患兒進行共患病篩查，對立違抗障礙中≥4個項目≥2分、品行障礙中≥3個項目≥2分、情緒障礙中≥3個項目≥2分診斷為該障礙陽性。在醫生的指導下，由ADHD患兒的父母于用藥前及用藥后6周、6個月分別填寫SNAP-Ⅳ家長使用量表進行治療效果的評估[3]。采用四級評分法：0分，無此問題；1分，有時；2分，常常；3分，總是。效果評估：根據治療前后量表評分的減分率作為評定標準。有效為減分率≥30%；無效為減分率<30%。

1.3統計學方法

應用SPSS 16.0統計軟件對部分數據進行處理，計數資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有顯著統計學意義。

2結果

2.1 ADHD共患病情況

2.1.1不同類型ADHD共患病情況

在680例ADHD患兒中，有275例存在共患病，共患病率為40.4%，混合型ADHD出現共患病率最高(54.3%)，注意缺陷型ADHD出現共患病率最低(31.0%)，不同類型ADHD共患病率比較差異存在統計學意義(χ2=32.275，P<0.01)，見表1。

表1 不同類型ADHD共患病比較結果(n)

2.1.2 ADHD共患病分布情況

在275例伴共患病的ADHD患兒中以單共患病為主(81.8%)，其中又以對立違抗障礙比例最高(72.0%)，見表2。

表2 ADHD共患病分布情況

Table 2 Distribution of comorbidities with ADHD

共患病類型 例數(n) 百分比(%)單共患病 對立違抗障礙 198 72.0 焦慮/抑郁障礙 26 9.5 品行障礙 1 0.3雙/三共患病 50 18.2合計 275 100.0

2.2共患病對不同類型ADHD療效的影響

2.2.1共患病對多動/沖動型ADHD治療效果的影響

研究結果顯示88例多動/沖動型ADHD患兒的治療有效率為64.8%，共患病的存在對該類型ADHD的療效影響差異存在統計學意義(χ2=4.841，P<0.05)，見表3。

表3共患病對多動/沖動型ADHD治療效果的影響[n(%)]

Table 3 Impact of comorbidities on treatment effect of hyperactive-impulsive ADHD[n(%)]

2.2.2共患病對注意缺陷型ADHD治療效果的影響

研究結果顯示371例注意缺陷型ADHD患兒的治療有效率為74.9%，無共患病組有效率最高(80.1%)，1項以上共患病組有效率最低(47.1%)，總體比較差異有統計學意義(P<0.01)；進一步兩兩比較發現，無共患病組的有效率高于1項和1項以上共患病組(χ2值分別為7.405和10.136，均P<0.05)，而1項與1項以上共患病組比較差異無統計學意義(χ2=1.085，P>0.05)，見表4。

表4共患病對注意缺陷型ADHD治療效果的影響[n(%)]

Table 4 Impact of comorbidities on treatment effect of inattentive ADHD[n(%)]

注：字母相同說明兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，字母不同說明兩組間差異存在統計學意義(P<0.05)。

2.2.3共患病對混合型ADHD治療效果的影響

研究結果顯示221例混合型ADHD患兒的治療有效率為71.5%，無共患病組有效率最高(77.2%)，1項以上共患病組有效率最低(48.1%)，總體比較差異有統計學意義(P<0.01)；進一步兩兩比較發現，無共患病組和1項共患病組的有效率高于1項以上共患病組(χ2值分別為8.767和5.376，均P<0.05)，而無共患病與1項共患病組比較差異無統計學意義(χ2=0.689，P>0.05)，見表5。

表5共患病對混合型ADHD治療效果的影響[n(%)]

Table 5 Impact of comorbidities on treatment effect of combined ADHD[n(%)]

注：字母相同說明兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，字母不同說明兩組間差異存在統計學意義(P<0.05)。

2.4鹽酸哌甲酯對ADHD伴隨單共患病的影響

鹽酸哌甲酯在治療ADHD的同時對患兒伴隨的單共患病亦有改善作用，總體有效率為68.3%，對焦慮/抑郁的有效率高于對立違抗障礙，見表6。

表6 鹽酸哌甲酯對ADHD不同類型單共患病的影響(n)

3討論

3.1鹽酸哌甲酯控釋劑治療ADHD的機制

ADHD發病機制復雜，遺傳、環境、解剖、神經遞質等都可能成為病因。目前，學術界普遍認為，ADHD的核心缺陷是一系列以前額葉-紋狀體環路功能失調為基礎的執行功能缺陷。該缺陷主要與單胺能系統神經遞質(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)代謝失衡有關[4]，如多巴胺轉運體基因(DAT1)與ADHD發病及認知功能缺陷有關[5]；去甲腎上腺素轉運體(SLC6A2)與ADHD的基因易感性相關[6]；5-羥色胺不僅與ADHD的易感性相關，也與ADHD的癥狀嚴重程度相關[7]。鹽酸哌甲酯控釋片作為治療ADHD的一線藥物，其有效性和安全性已得到認可[8]，其作用機制可能在于提高神經突觸內多巴胺和去甲腎上腺素的利用率[9]，增強患兒覺醒中樞的興奮度，顯著改善ADHD的注意缺陷、多動及沖動等核心癥狀[10]。

3.2共患病及對鹽酸哌甲酯控釋劑治療ADHD的療效影響

本研究旨在對鹽酸哌甲酯控釋劑治療ADHD兒童進行為期至少6個月的隨訪，觀察共患病發生率、共患病種類分布情況及共患病對治療效果的影響，研究顯示ADHD患兒共患病發生率為40.4%，不同類型ADHD共患病情況差異存在統計學意義(P<0.01)，混合型ADHD出現共患病率最高，注意缺陷型ADHD出現共患病率最低，其與陳艷等[11]和Alzaben等[12]的研究結果類似，這可能與混合型ADHD共患外化性行為障礙的風險較高，更易被家長所關注有關。在275例伴有共患病的ADHD患兒中，單共患病百分比達81.8%，且以對立違抗障礙為主，其原因一是ADHD與對立違抗障礙可能存在共享的遺傳基礎；二是對立違抗障礙和品行障礙為外化性癥狀，更易被家長所注意，而品行障礙多是由于對立違抗障礙癥狀的不斷強化和加重所致，在早期不一定出現。

本研究中將患兒ADHD類型進行分組(因多動/沖動型ADHD樣本量偏少，故僅分為共患病組與無共患病組)，根據共患病情況、治療前后效果(治療前、治療后6個月)統計發現，ADHD共患病的存在對不同類型ADHD治療效果的影響均存在統計學意義。多動/沖動型ADHD中，無共患病組有效率高于共患病組(P<0.05)；注意缺陷型及混合型ADHD中，有效率最高的均為無共患病組，隨著共患病種類的增多，治療有效率隨之下降，與國外的相關研究[13]結果相似。這可能是因為共患病加重了ADHD各方面的癥狀，因此對ADHD的臨床治療造成了較大影響。以共患病種類數分組，對注意缺陷型及混合型ADHD進一步做組間兩兩分析得出：對于注意缺陷型ADHD而言，無共患病組的有效率好于1項及以上共患病組(均P<0.05)，伴隨有1項及以上共患病的ADHD，鹽酸哌甲酯控釋劑的作用不再因共患病種類的增多而受到影響(P>0.05)；對于混合型ADHD而言，無共患病組和1項共患病組的有效率高于1項以上共患病組(均P<0.05)，而無共患病與1項共患病組比較差異無統計學意義(P>0.05)。造成兩種類型ADHD受共患病影響存在差異的可能原因是不同類型ADHD所伴隨的共患病在種類上亦存在差異，如混合型ADHD多共患有外化性行為障礙，而注意缺陷型ADHD則更易共患內化性行為障礙；也可能是因為不同類型的共患病可以影響ADHD兒童對鹽酸哌甲酯的反應敏感度[14]。此外，在本研究中還發現鹽酸哌甲酯在治療ADHD的同時對患兒伴隨的對立違抗障礙及焦慮/抑郁癥狀亦有緩解作用，與Gabriele等[15]和Golubchik等[16]的研究結果相似，提示ADHD共患病的癥狀可能與中樞神經系統遞質如多巴胺水平低有關，鹽酸哌甲酯通過提高神經突觸內多巴胺的利用率從而改善癥狀。

綜上所述，共患病在ADHD患兒中的發病率較高。本研究中共患病的存在對不同類型ADHD的療效均有影響，且在注意缺陷型及混合型ADHD中，伴隨的共患病種類越多，治療有效率隨之下降。因此在以后對兒童ADHD的臨床治療中，除以藥物治療為基礎，配合家長、學校共同參與的行為治療之外，對于治療效果不佳的ADHD患兒，需要同時考慮共患病的存在及不同種類共患病對療效的干擾作用，如能同時治療其共患病，可能會提高伴有共患病ADHD患兒的治療有效率。