腹膜透析患者合并房顫的抗凝治療進展

馬龍洲，麥一峰

作者單位： 315100 寧波，寧波市鄞州區第二醫院（馬龍洲）；寧波大學醫學院附屬醫院（麥一峰）

心房顫動（房顫）是一種常見的心血管疾病。有研究顯示全球至少有3350萬年齡超過55歲的房顫患者[1]，預計未來50年還將翻一番。房顫的存在大大增加了腦卒中（血栓或腦出血）的發病率及心源性死亡的死亡率。腹膜透析是目前治療終末期腎臟病的有效方法之一，具有保護殘余腎功能、操作簡便、治療成本較低、家庭和社會回歸率高等優勢。終末期腎病（ESRD）合并房顫患者的卒中率是普通房顫患者的3～10倍[2]。房顫患者的卒中多由血流動力學不穩定，血栓脫落引起，稱為心源性腦卒中，而血液透析會加重這種血液動力學的不穩定狀態。臨床主要應用抗凝藥預防心源性腦卒中，但在ESRD中抗凝治療現在還存在一定爭議，甚至多項大型研究持否定態度。那么腹膜透析這一對血液動力學影響較小的治療方案效果如何，筆者查閱國內外相關文獻，就腹膜透析合并房顫患者的抗凝治療做一綜述。

1 尿毒癥患者抗凝治療的利與弊

目前全世界關于房顫合并腹膜透析患者的抗凝治療始終未有一個明確的結論。Kumar等[3]認為華法林治療不能降低甚至可能增加房顫合并透析患者的卒中風險，整體風險大于獲益。而Olesen等卻得出了相反的結論[4]。2018年BMJ再次將這個風險問題擺在臨床醫生面前，目前只有2014年美國AHA/ACC/HRS指南認為華法林（INR 2～3）可用于ESRD及透析患者抗凝治療。

2 華法林與新型口服抗凝藥（NOAC）的藥物特征

2.1 華法林 華法林是是雙香豆素衍生物，化學結構為3-（a-苯基丙酮）-4-羥基香豆素，是現最主要的房顫抗凝治療藥物，其作用機制主要是在肝臟微粒體內抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，雙香豆素通過抑制維生素K環氧化物還原酶的活性從而阻斷維生素KH2生成華法林分子，進而抑制維生素K依賴性凝血因子的 -羧基化作用，最終起到凝血作用。華法林的作用起效時間長、半衰期在5～7 d，不同人應用藥效差別大、容易受進食種類影響，穩定性較差，需經常至醫院定期復查INR，出血風險高，目前指導華法林用藥主要根據CHA2DS2-VASc風險評分和 HASBLED評分及2014年美國心房顫動管理治療指南。

2.2NOAC NOAC不像傳統抗凝藥那樣作用于多個凝血因子，而是僅抑制某1個凝血因子，主要抑制凝血通路中的Xa和Ⅱa。抗凝作用不依賴于抗凝血酶，口服起效快，相對于華法林半衰期較短，具有良好的劑效關系，與食物和藥物之間很少相互作用，口服使用無需監測常規凝血指標，可以減少或者盡量避免因用藥不當造成的藥物療效下降或者出血不良事件，且劑量個體差異小只需固定劑量服用，能夠預測藥代動力學/藥效學。NOAC局限包括缺乏有效的拮抗藥物以及出現使用過量時得救治方法，與藥物間相互作用的經驗有限，缺乏凝血試驗來量化他們的出血風險，價格高昂，在我國廣泛推廣難度較大。

3 腹膜透析合并房顫患者的非藥物治療

房顫血栓栓塞預防的非藥物方法主要有以下3種：（1）外科左心耳手術治療分為經胸直視下切除/結扎左心耳；（2）經胸腔鏡切除/結扎和應用封堵材料經心耳穿刺封堵左心耳；（3）經皮左心耳封堵（LAA）術。Watchman封堵器已獲得了歐洲和美國FDA認可，已進入臨床治療，同時有數據顯示在預防栓塞和降低總體病死率等方面均優于華法林組，適用于一般房顫患者，對于是否能用于ESRD患者還需進一步研究。現心耳封堵術能否用于慢性腎臟病腎小球率過濾（GFR）＜30%的患者的試驗已經開始[5]，但是對于處于透析治療（包括血液透析以及腹膜透析）患者的手術治療還未有明確報道。

4 腹膜透析合并房顫使用華法林治療

華法林在房顫透析患者中的使用尚有爭議。有研究發現在透析患者房顫中使用華法林抗凝時，全身血栓栓塞風險降低[6]。Nochaiwong 等[7]也分析 16 項研究，3萬多例患者，透析合并房顫患者使用華法林會增加出血風險，對腦卒中的發生率并無影響。由于沒有明確的結論，因此不建議華法林作為腹膜透析并發房顫患者的常規抗凝方案，但華法林并非腹膜透析合并房顫患者抗凝治療的禁忌。用藥時可根據患者實際病情及需要，需咨詢患者個人意愿及嚴格檢測INR，使用量較常規方案需降低。

5 腹膜透析合并房顫使用NOAC治療

2018年美國杜克大學醫學中心Inohara等[8]教授于JAMA上公布了最新研究成果：在超過141 000例心房顫動住院患者中，10.6%的患者接受華法林治療，3.5%患者接受NOAC；與對照組相比，服用華法林和NOAC均增加患者病死率；而與服用華法林的患者相比，服用過 NOAC的患者在病死率和致殘率方面比例更低。但是該研究并未納如肌酐清除率（CrCl）＜30ml/min的人群，因此并不能成為腹膜透析患者使用 NOAC的一項依據。現有的薈萃分析及臨床研究數據中達比加群酯、利伐沙班、依度沙班3類藥物均未涉及CrCl＜30ml/min的人群，且其藥物代謝一定程度上主要依靠腎臟代謝，風險較高，暫未被推薦用于ESRD以及透析患者。雖然有研究顯示達比加群可被血液透析清除，以對抗其過度抗凝，但腹膜透析是否能夠清除暫無文獻報道，暫不推薦用于腹膜透析患者中。阿哌沙班的研究未納入CrCl＜25 ml/min的人群，但2014年，美國FDA認為在血液透析并發心房顫動患者中可使用阿哌沙班（降低劑量至2.5mg，bid用于年齡≥80歲或體質量＜60kg的患者）進行抗凝治療。Lau等研究也提供了相關數據支持以上觀點[8]。但是在腹膜透析中 NOAC的使用數據暫時基本未見明確報道，依然缺乏直接臨床研究的證據，且各大指南或專家共識推薦不一。總結各指南相關指導意見，NOACs在ESRD的使用需要根據其肌酐清除率進行減量或者不推薦使用（表1）。以目前的數據顯示，在腹膜透析患者中暫不推薦使用任何NOAC治療心房顫動。

6 總結

腹膜透析并發房顫患者的栓塞風險及抗凝后的出血風險均較一般房顫患者增高，抗凝藥物的使用一直是臨床懸而未決的一大難題。華法林在透析患者中的臨床應用尚存在爭議，各大中心對于收益與風險的數據均未能得到一致結果，風險與收益還需臨床醫生根據患者實際情況具體衡量。近年來 NOAC進入臨床，為腹膜透析并發房顫患者的抗凝治療帶來了新的希望。但由于缺乏大型的隨機對照臨床試驗數據支持，并且它們在一定程度上依賴于腎清除，在透析患者中，該藥物的透析率尚無研究數據明確，因此，通常不推薦腹膜透析患者使用。

表1 NOACs在不同程度腎損傷合并心房顫動抗凝使用的簡單總結