黃芪甲苷對腎臟保護作用機制的研究進展

文志勇 毛 萍 盧文芬

（1 珠海市人民醫院藥學部，廣東 珠海 519000；2 珠海市香洲區第二人民醫院藥劑科，廣東 珠海 519060）

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，是中醫常用的“益氣藥”。大量臨床研究證實黃芪對大部分慢性腎病（CKD）如糖尿病腎病、腎病綜合征等均有療效[1]。黃芪甲苷（AS-Ⅳ）是黃芪的主要活性成分之一，研究證實AS-Ⅳ具有抗氧化應激、抗炎、抗纖維化等作用，能保護腎臟并延緩CKD進展，有望開發成治療腎臟疾病的新藥。然而，黃芪甲苷的作用機制尚未完全明確，還有待于進一步研究。現就黃芪甲苷對腎臟保護作用的研究進展綜述如下。

1 抗氧化應激和炎性因子

氧應激和炎癥是慢性腎病的一個必有的特點，它們在腎功能的持續惡化、組織結構改變及與慢性腎病相關的心血管病和其他許多并發癥中起著重要作用[2]。在糖尿病持續高血糖狀態下，體內氧化應激明顯，在糖尿病腎病（DN）發病中起重要作用。AS-Ⅳ可能通過抑制氧化應激、白細胞介素1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）過度產生、下調細胞個調節蛋白激酶1/2（ERK 1/2）激活、上調瞬時電位陽離子通道6（TRPC6）表達等途徑，預防高血糖所致大鼠腎損傷[3]。黃存東等[4]的研究顯示，AS-Ⅳ可能通過激活核因子E2相關因子2（Nrf2）通路并上調Nrf2、血紅素氧合酶1（HO-1）mRNA及其蛋白其表達，下調誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）mRNA及其蛋白表達，增加腎小球系膜細胞（HMCs）上清液中總超氧化物歧化酶（T-SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）的含量，降低HMCs上清液中過氧化氫H2O2、丙二醛（MDA）的含量，從而保護HMCs。李竹青等[5]通過研究AS-Ⅳ對DN大鼠早期腎損的作用，認為AS-Ⅳ可通過提高血清抗氧化能力、降低腎臟組織中轉化生長因子-β1（TGF-β1）蛋白表達、激活Nrf2信號通路，增強HO-1的表達有關。王琳琳等[6]研究顯示，AS-Ⅳ可顯著調節高糖環境下HMCs 的活性氧（ROS）表達水平，抑制氧化應激反應，其作用機制可能與下調蛋白激酶B/核因子κB（Akt/NF-κB）信號通路磷酸化的蛋白激酶B（p-Akt）蛋白表達，上調磷酸化核因子κB抑制蛋白α（p-IκBα）表達相關，且具有顯著的劑量依賴性。黃曉東等[7]研究AS-Ⅳ對DN大鼠氧自由基代謝和TGF-β1mRNA表達的影響，發現AS-Ⅳ可能通過改善腎內氧自由基的氧化損傷及降低腎組織TGF-β1mRNA表達而改善DN大鼠腎功能。

近年亦有學者研究發現AS-Ⅳ可通過抗氧應激和炎性因子而對急性腎損傷（AKI）產生保護作用。姜靜巖等[8]通過研究DN大鼠對比劑腎損傷保護作用，發現AS-Ⅳ在改善腎功能基本指標的同時，可能通過降低炎性因子白細胞介素6（IL-6）水平、提高機體抗氧化能力發揮其腎功能的保護作用。Zhou W等[9]通過研究AS-Ⅳ對脂多糖（LPs）誘導的AKI小鼠的影響及其分子機制，發現AS-Ⅳ可通過降低細胞趨化因子受體5（CCR5）和磷酸化的細胞外調節蛋白激酶（P-ERK）的表達，提高抗氧化能力，對膿毒血癥引起的AKI有保護作用。Yan W等[10]通過研究AS-Ⅳ對順鉑致AKI的腎保護作用，發現AS-Ⅳ可能是通過激活Nrf 2系統和抑制NF-κB的激活來抑制氧化損傷和炎性反應所致。

2 抑制腎臟纖維化

腎間質纖維化 （RIF） 是各種慢性腎臟疾病進展為終末期腎衰竭共同的病理表現，表現為腎間質成纖維細胞增生和細胞外基質（ECM） 成分過度積聚。Zhou X等[11]通過動物體內及體外試驗研究發現，AS-Ⅳ可通過Toll樣受體4/核因子κB（TLR4 / NF-кB）抑制炎癥而改善腎間質纖維。岳艷利等[12]研究發現AS-Ⅳ是通過阻斷TANK結合蛋白激酶/干擾素調節因子3（TBK/IRF3）信號通路，抑制細胞TLR-4表達，抑制細胞發生M1型轉化，最終減輕炎性因子的產生而改善纖維化。另有學者通過體內體外研究發現AS-Ⅳ可通過TLR 4/NF-кB信號通路抑制炎癥，從而保護腎臟纖維化的進展[13]。楊茹茜等[14]通過研究AS-Ⅳ對單側輸尿管結扎（UUO）小鼠腎組織纖維化程度的影響，發現AS-Ⅳ可能通過抑制Toll/髓樣分化因子88（MyD88）依賴信號通路及炎性因子TNF-α和IL-6的釋放來改善UUO小鼠的腎纖維化。

TGF-β1在DN發病機制中起重要作用，通過促進ECM 沉積、腎小球基底膜增厚等途徑參與DN緊小球硬化、腎小管間質纖維化的發生。Chen X等[15]研究發現AS-Ⅳ可抑制高糖誘導的系膜細胞增殖和TGF-β1、結締組織生長因子（CTGF）、Ⅳ型膠原（colⅣ）和纖維連接蛋白（FN）的表達，而保護腎臟。大量研究均發現AS-Ⅳ可通過影響 TGF-β/Smads信號通路，下調 TGF-β1、肌動蛋白α（α-SMA）表達，改善腎臟纖維化，近年在不同學者的研究中再次得到了驗證[16-17]。

陳博南等[18]研究發現，AS-Ⅳ能抑制大鼠腎系膜細胞增生，從而延緩糖尿病腎病的腎纖維化進展，對糖尿病腎病大鼠腎臟發揮保護作用。胡營杰等[19]研究發現AS-Ⅳ能抑制脂多糖誘導的大鼠腎小球系膜細胞表達血小板源性生長因子-BB m RNA及蛋白的表達，從而改善或延緩系膜增生性腎病腎小球的硬化。

3 抗細胞凋亡作用

DN早期就會出現足細胞足突消失、融合，隨著DN的進展，損傷積累可導致足細胞凋亡與脫落、腎小球基底膜破壞、大量蛋白尿產生，促進DN向終末期腎病（ESRD）發展[20]。大量研究已證實黃芪甲苷具有抑制高糖誘導的足細胞凋亡。DN腎小球足細胞損傷首先表現為轉分化，研究顯示黃芪甲苷能抑制高糖誘導的足細胞發生上皮-間充質轉分化而保護腎臟[21]。Xingmei Y等[22]通過體外研究發現AS-Ⅳ可能通過鈣調神經磷酸酶/T細胞核因子信號通路下調TRPC 6來阻止高糖誘導的足細胞凋亡。

內質網應激（ERS）是膜性腎病發病及足細胞凋亡的重要病理機制。項協隆等[23]研究發現AS-Ⅳ可能通過抑制ERS中的蛋白激酶R樣內質網激酶（PERK）通路緩解被動型Heymann腎炎大鼠腎臟損傷。Hengjiang G等[24]通過體內和體外研究表明，AS-Ⅳ可恢復肌內質網Ca2+-ATP酶（SERCA）活性和肌內質網Ca2+-ATP酶2（SERCA 2）的表達，從而抑制ERS誘導的足細胞凋亡，減輕糖尿病患者腎臟損傷。

自噬是另一個與DN密切相關的因素，Guo H等[25]研究發現AS-Ⅳ可通過抑制肌內質網Ca2+- ATP酶2依賴的ERS和促進磷酸腺苷活性蛋白酶α（AMPKα）誘導的自噬實現保護足細胞，從而阻止DN的進展。

有研究證實，脂聯素可通過多種通路如抑制糖基化終末產物、改善胰島素抵抗和糖低謝紊亂緩解足細胞損傷而保護腎臟。冉來虎等[26]通過體外研究證實AS-Ⅳ可上調DN大鼠血清脂聯素水平，從而抑制足細胞損傷，可能是延緩DN進展的作用機制之一。

4 其 他

Liu等[27]通過DN動物模型研究AS-Ⅳ緩DN進展的作用及可能機制，發現AS-Ⅳ可能通過恢復腎臟細胞的線粒體質量控制網絡而延緩2型糖尿病小鼠DN的進展。

姜夢真等[28]研究發現AS-Ⅳ可通過下調B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）表達來誘導系膜細胞凋亡，可用于治療系膜增生性腎小球腎炎。

5 小 結

綜上所述，目前對AS-Ⅳ保護腎臟可能的作用機制研究，已上升至上游信號通路及分子機制的研究，但確切機制仍未明確，仍需要進一步深化研究。可以預期，隨著研究的深入，AS-Ⅳ保護腎臟的作用機制必會明確，在不久的將來AS-Ⅳ有望成為防治腎臟疾病的新藥。