突發性耳聾病因及其與內耳免疫學研究進展

顧文菁 于紅 任大偉 王宇聲

(吉林大學第一醫院耳鼻咽喉頭頸外科，吉林 長春 130021)

突發性耳聾(突聾)是突然出現的原因尚未明確的聽力損失，通常表現是在數分鐘、數小時甚至數天內，聽力至少連續3個頻率下降超過20 dB，同時還伴隨著眩暈及耳鳴。最常見的是單側突聾，雙耳突聾很少。突聾一般是通過聽力學常規檢查及一些臨床癥狀來進行鑒別，根據聽力損失程度、病程時間長短、聽力損失類型、聽力損失發病時間進行臨床診斷，并必須排除已知內耳疾病。不管是哪一種原因造成的耳聾，只要跟上面所描述的癥狀相符，那么都能夠稱作是突聾。突聾屬于耳鼻喉科經常見急癥，全球各地每年的發病率在(5～20)/10萬〔1〕。而在社會科技不斷發展進步、生活節奏不斷加快的同時，人們的生活壓力也隨之增加，突聾發病人數逐年增加。突聾對于人們的日常工作、生活均帶來嚴重的影響，且會給患者造成較大的心理壓力，使突聾患者無論是生活、還是工作質量及效率都大幅度降低。本文主要對突聾病因及其與內耳免疫學的關系進行綜述。

1 突聾的常見病因

突聾產生的原因與變態反應、病毒感染、血管疾病有關，其和獲得性疾病或者是遺傳傾向也有一定的關系，包括像高膽固醇血癥、心臟病、糖尿病、低血壓及高血壓等都會對人的內耳循環系統造成不利影響。失眠、長時間大量吸煙、精神緊張及酗酒都會導致人的內耳血管出現供血不足、痙攣，從而引發疾病。長時間臥病在床、體質虛弱的患者，血管內部常會有小血栓的情況出現，而一旦小血栓掉落，就會對血管產生堵塞。除此之外，自身免疫性疾病、先天性畸形、腫瘤及創傷等也會導致突聾。

不同類型的免疫性疾病(Cogan綜合征、wegener′S肉芽腫、類風濕關節炎及系統性紅斑狼瘡)等都會引起突聾，其中包括像細胞間免疫缺陷、免疫復合體及內耳蛋白抗體等相關免疫介導的疾病。

2 內耳免疫學與突聾

內耳免疫學在當前，已經得到了國內外學者的承認，內耳并不屬于免疫豁免器官，它是受到人全身免疫系統的控制，血液里面的較低水平的淋巴細胞及抗體等都能夠從內耳-血迷路屏障里面通過，導致一些炎癥反應出現。免疫介導內耳疾病，根據其病因產生的機制，長時間進行免疫抑制，它的常見治療方法便是細胞增殖抑制劑治療或類固醇激素治療。有研究專家〔2〕發現，可以嘗試測定突聾病人的外周血免疫指標來進行診斷，然而面對各種研究，所得出的結果也存在著一定差異。

內淋巴囊的血管網極其豐富，一旦內耳遭受到致病因素的刺激，其外部的免疫活性細胞就會隨之增加，和血液循環里面的亞群、巨噬細胞及淋巴細胞等互相影響，導致內耳免疫反應出現〔3〕。而在內耳免疫學功能研究得到進一步發展后，研究開始對免疫因素在突聾致病過程里的作用進行研究。Mayot等〔4〕研究發現，突聾患者外周血附近的CD4+T淋巴細胞和CD3+淋巴細胞大幅度下降，這說明突聾患者有免疫功能低下的情況存在，且基本上多為細胞免疫功能改變。Mayot等〔4〕在測定突聾患者的外周血附近的淋巴細胞亞群中得出，CD4+T淋巴細胞和CD3+淋巴細胞大量地下降，CD8+T淋巴細胞不斷地增加，這說明突聾是種和免疫抑制有著緊密聯系且免疫方式有較大差異的聽覺功能紊亂。Ikeda等〔5〕通過檢測CD4/CD8淋巴細胞比例的變化，得出突聾患者的CD8+T淋巴細胞量不斷地增加，是因為病毒感染造成的。

Garcia Callejo等〔6〕利用牛的內耳蛋白充當抗原(Ag)，通過蛋白質印跡法研究得出，有將近31%(16/51)的突聾病人的血清里面含有抗內耳細胞抗體(AECA)。Cadoni等〔7〕通過間接免疫熒光技術從中得出，52%(32/59)的突聾病人血清里面含有AECA，而對照組中也有14%(4/28)的突聾患者的血清里面含有AECA。除此之外，報道中也有提到46.8%(15/32) 的突聾病人血清里含有AECA，在通過激素治療后，有將近78.1%的突聾病人的聽力得到了恢復，接受激素治療，但是聽力依舊沒有恢復正常的7例突聾病人的血清全部都含有AECA(+)，AECA陰性突聾病人的預后明顯要比AECA陽性突聾病人好〔2〕。有報道指出，AECA和外周動脈阻塞、系統性血管炎〔8〕引起的冠狀動脈阻塞等疾病息息相關，55%的外周動脈阻塞及冠狀動脈病人的血清里面都含有AECA〔9〕。AECA能夠造成血管內皮出現壞死、炎癥反應等，從而引起小血栓，這是導致冠狀動脈阻塞疾病產生的高危因素之一。

3 免疫相關的治療對突聾有效

糖皮質激素在治療突聾的過程中出現一部分的患者對其產生比較高的敏感性，1945年我們才真正開始認識聽覺系統疾病可通過激素治療，關于聽力及前庭功能障礙和系統免疫性疾病的相關性最開始是由Norton等〔10〕描述的。在1951年Hilger等〔11〕打破傳統治療內耳中的炎癥的方法而采用皮質類固醇激素的治療方式。在20世紀50和60年代在免疫相關性耳疾病的治療當中已經廣泛的采用糖皮質激素用于治療，這種治療法在當時已經擁有一定的療效〔12〕。20世紀60年代，對腎上腺功能不全的治療上有學者嘗試通過采用糖皮質激素和鹽皮質激素的方法對患者進行治療，讓人意想不到的是患者的聽力損失和平衡障礙竟然取得了一定的改善〔13〕。 McCabe〔14〕最先開始對自身免疫性感音神經性耳聾進行命名，并提出在治療的過程中采用激素和環磷酰胺。研究表明醛固酮水平是影響老年人聽力的主要原因，在治療聽覺系統疾病上大部分的學者均采用糖皮質激素進行治療，原因在激素對于內耳中的炎癥〔15〕存在相應的抗炎和免疫抑制作用。Tadros等〔16〕的研究則表明醛固酮水平較低的老年人聽力水平也較差。從各方面的因素說明在聽覺系統上而言醛固酮可能存在一定的保護作用。

內耳這種器官的精密性非常高，而且功能強大，其代謝過程要求具備高功能的血管網絡〔17〕。這里特別需要提到的就是血管紋路，對于內耳離子的平衡有著非常重要的影響，但卻要求局部血流狀態非常好。其中包含的內皮細胞彼此間相連接，構建出迷路屏障，具有重要的調控功效，可以有效控制蛋白進入到細胞中。除此之外，該屏障有助于維持淋巴中含有較高溶度K+離子及一定蝸內電位，重要性不言而喻。一旦存在外界因素使迷路屏障自身功能受到損傷，那么就會出現聽力受損。位于耳蝸外側壁毛細血管網中的細胞可以與周圍的細胞在縫隙作用下鏈接在一起，然后實現對K+離子的傳輸，使其準確達到內淋巴〔18〕。轉運效果在很大程度上直接取決于耳蝸供血能力及血迷路屏障的完整程度。耳蝸內部存在微循環，會受到炎癥因子的影響，或者這些因子對其他器官血管的影響并不是很明顯，但對于耳蝸血管來說，很容易造成血管紋，影響血迷路屏障穩定性，繼而給聽力及前庭造成嚴重損傷〔19，20〕。分析多種不同類型聽力損失，可以發現其發生有賴于共同的通路〔21～24〕。可將其過程描述為：在損傷出現后，體內將出現炎癥因子，從而給血管紋內皮細胞造成影響，使得血迷路屏障受到損害，影響離子穩定性，一旦內淋巴當中的鉀離子狀態發生異常，聽力也將下降。目前醫療上主要采用的治療手段為糖皮質激素治療，具體原理主要可解釋為：第一，激素的存在能夠有效抑制各種炎癥，保證內耳功能正常；第二，激素有修復、維持離子穩定的作用。相關研究指出，糖皮質激素應用于修復離子轉運及通道的效果非常明顯，而且對于上調緊密連接相關基因表達有非常重要的作用〔25〕。

突聾病人的耳蝸Hensen細胞釋放重組蛋白是細胞修復體系及糖皮質激素出現抗炎作用的關鍵性傳遞者〔26〕。Baek等〔27〕指出，突聾病人的Cochlin蛋白細胞明顯增加；黃波等〔28〕采取免疫比濁法，對于5例突聾病人的血清免疫蛋白(包括IgM、IgA及IgG)濃度進行了詳細檢測。從中得出突聾病人血清里面的IgG明顯增加；研究學者們還從中發現，突聾病人血清里面的抗2型糖蛋白21抗體、AECA、 抗熱休克蛋白70抗體及抗磷脂抗體等明顯增加〔29～32〕；Elloumi等〔33〕則認為，患有丙肝的病人在采取抗病毒結合著干擾素治療過程中，也可能會出現突聾現象，在停止使用干擾素治療后，患者的聽力就會恢復正常。原因可能為免疫反應及抗體活性得到提升，或者是干擾素治療對毛細胞產生損傷。Kikuchi等〔34〕報道了1例患有白塞病的病人，就同時伴隨著腦膜炎及突聾癥狀。Suzuki等〔35〕則發現，患有朗格漢斯細胞增生癥的病人，最明顯的癥狀就包括突聾，這一系列的結果都表明，免疫學因素在突聾致病因子有一定的作用。

綜上，突聾疾病出現的原因及機制尚未明確，但數據顯示它屬于免疫性內耳病，但其免疫學因素依舊需要不斷探索研究。