索瑪魯肽臨床研究進展

陳晨晨 陳澤姣 劉衛林 印紅梅 陳海燕

(1吉林大學第一醫院干部病房，吉林 長春 130021；2長春腫瘤醫院放療科)

索瑪魯肽(Semaglutide)是新一代胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑(RAs)，分子式為C187H291N45O59，分子量為4 113.58，半衰期約7 d，是基于利拉魯肽的基本結構而開發的長效劑型〔1〕。與胰島素治療相比，GLP-1RA具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性，可以降低低血糖事件的發生風險，延緩胃排空和中樞性食欲抑制作用，在平穩降低血糖的同時還可以控制體重〔2〕。目前，索瑪魯肽已于2017年10月獲得美國食品藥品管理局(FDA)全票通過上市，用于治療2型糖尿病〔3〕，現就其臨床應用的相關研究進行綜述。

1 索瑪魯肽治療糖尿病的臨床療效顯著

SUSTAIN是丹麥諾和諾德公司發起的針對索瑪魯肽注射劑治療2型糖尿病的系列Ⅲ期臨床試驗。SUSTAIN1～7的系列研究中〔4～10〕，分別證明了索瑪魯肽0.5 mg或1 mg每周1次皮下注射可以顯著降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，同時可以有效減輕患者體重，其臨床療效明顯優于西格列汀、緩釋艾塞那肽及甘精胰島素、度拉魯肽(Dulaglutide)等藥物及同類其他GLP-1RAs。同時，索瑪魯肽不增加治療相關不良事件的發生率，特別是低血糖事件的發生率。其具體的臨床研究結果見表1。同時多項實驗結果表明，索瑪魯肽在全球各個種族患者中的藥效學和藥動學代謝過程一致，不同種族的2型糖尿病患者療效和不良反應發生情況相近，無須因種族不同而調整劑量〔11～13〕。

目前索瑪魯肽口服劑型的臨床試驗也取得了令人鼓舞的臨床效果。日本的一項隨機、開放、平行對照的Ⅲa期臨床試驗〔14〕(注冊號NCT01885208)觀察了單藥索瑪魯肽0.5 mg每周1次口服、單藥索瑪魯肽1.0 mg每周1次口服和單藥西格列汀口服之間的療效對比。該研究共納入308例20歲以上未經治療的2型糖尿病病人。研究結果顯示，口服索瑪魯肽0.5 mg及1.0 mg可以使Hb1Ac水平較基線(8.1%)降低1.9%和2.2%，明顯優于西格列汀組(較基線降低0.7%,P<0.000 1)；同時，口服索瑪魯肽0.5 mg及1.0 mg可以使體重分別減輕2.2 kg和3.9 kg，而西格列汀組體重無明顯減輕(P<0.000 1)。日本另一項Ⅲ期臨床試驗〔15〕(注冊號：NCT02207374)專門觀察了口服索瑪魯肽的主要不良事件發生率，研究結果顯示索瑪魯肽的不良事件發生率雖然高于其他常用的經典治療糖尿病的口服藥物，但主要為輕度至中度的胃腸道不良反應，可以耐受，該研究同樣取得了與上一項臨床研究〔14〕相似的臨床療效，其HbA1c的達標率(HbA1c<7.0%)可達80%以上。歐洲的一項臨床試驗〔16〕同樣表明，口服索瑪魯肽在下調Hb1Ac水平及控制體重方面均優于安慰劑組。見表1。

表1 索瑪魯肽SUSTAIN系列Ⅲ期臨床試驗結果

2 索瑪魯肽對肥胖癥患者的減肥功效顯著

索瑪魯肽在體內激活GLP-1，通過多種途徑產生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內容物排空〔17，18〕。近期英國利茲大學的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2個周期交叉臨床試驗2顯示，索瑪魯肽對肥胖癥也具有非常確切的療效〔19〕。該研究共納入體重指數(BMI)30～45 kg/m2，HbA1c<6.5%的成人肥胖患者30例，給予每周1次皮下注射的索瑪魯肽(逐漸升量至每次1.0 mg)或者安慰劑。結果顯示與安慰劑相比，索瑪魯肽可以顯著降低患者空腹血糖(HR=0.95，95%CI：0.91～0.98，P=0.007 9)及胰高血糖素水平(HR=0.86，95%CI：0.75～0.98，P=0.022 4)，降低餐后膽固醇(HR=0.89，95%CI：0.89～0.92，P<0.000 1)及高密度脂蛋白水平(HR=0.92，95%CI：0.88～0.96，P=0.000 2)，增加胰島素分泌水平(HR=1.18，95%CI：0.99～1.41，P=0.056 9)。研究還發現索瑪魯肽可以顯著延長餐后1 h胃排空率(HR=0.73，95%CI：0.61～0.87，P=0.001 2)。該研究提示索瑪魯肽可以提高餐后葡萄糖及脂質代謝水平，延遲第1小時胃排空率，延緩葡萄糖進入血循環時間，有效控制肥胖癥。

3 索瑪魯肽對心血管系統的保護作用

心血管疾病是2型糖尿病患者發生并發癥和死亡的主要原因〔20〕。目前的臨床試驗結果證實利拉魯肽(LEADER研究)和索瑪魯肽(SUSTAIN6研究)可減少心血管疾病死亡和發生風險，為心血管疾病高風險的2型糖尿病患者提供了更多的藥物選擇〔9，21〕。SUSTAIN6是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究〔9〕，共納入了來自20個國家230個醫學中心的3 297例2型糖尿病患者，納入標準為≥50歲伴有明確心血管疾病、慢性心力衰竭及慢性腎臟疾病或者≥60歲伴有至少1個心血管疾病危險因素的病人。研究結果顯示，與安慰劑相比，索瑪魯肽在有效降低HbA1c水平及控制體重的同時，還可以有效降低首次心血管疾病死亡事件及非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中的發生率(6.6% vs 8.9%，HR=0.74，95%CI0.58～0.95，P<0.001)。其中非致命性腦卒中的發生率為1.6% (安慰劑組為 2.7%，HR=0.61，95%CI：0.38～0.99，P=0.04)，非致命性心肌梗死發生率為2.9%(安慰劑組為3.9%，HR=0.74，95%CI：0.51～1.08，P=0.12)，且與患者年齡、BMI、基線HbA1c水平、是否用過胰島素、初始腎小球濾過率和索瑪魯肽劑量(每周0.5 mg或1.0 mg)無關。同時索瑪魯肽不會增加患者不穩定心絞痛或心力衰竭相關的住院率。綜合以上研究結果，與安慰劑相比，索瑪魯肽可以使2型糖尿病患者的心血管事件明顯降低26%，對減少糖尿病患者心血管事件發生，降低心血管事件相關死亡率具有重要的臨床意義。

4 索瑪魯肽對視網膜病變及腎損傷的影響

既往前期基礎研究〔22〕表明，GLP-1RA對視網膜神經及微血管具有雙重保護作用，首先通過降低了谷胱甘肽的產生，避免神經的氧化損傷，同時可以減少細胞促炎因子及活性氧自由基的釋放，從而對微血管起到一定的保護作用。在SUSTAIN1～5的研究〔4～8〕及日本的臨床試驗〔14，15〕中，均沒有發現索瑪魯肽可以增加糖尿病視網膜病變的發生。而在SUSTAIN6〔9〕的臨床研究中發現，與安慰劑相比，索瑪魯肽組視網膜病變并發癥(包括玻璃體出血、失明或需要玻璃體腔注射或光凝治療)的發生率有所升高(HR=1.76，95%CI：1.11～2.78，P=0.02)，但是這個研究結論尚存爭議。首先，視網膜病變并非SUSTAIN6的首要研究終點，而是次要研究終點，在入組的時候沒有考慮患者眼部基礎疾病情況；其次，在研究進行過程中沒有定期眼部檢查；最后，在患者入組時沒有規范評估基線的視網膜病變程度及實驗過程中加重的程度，因此SUSTAIN6提示索瑪魯肽可以增加糖尿病視網膜病變發生率的結論需要進一步的臨床試驗證明。糖尿病視網膜病變的主要危險因素包括血糖及血壓控制不佳，但是大幅度且快速的降血糖治療也可能對視網膜造成瞬時的損傷，因此長期而緩慢平穩的血糖控制對于預防和延緩糖尿病視網膜病變具有重要意義〔23〕。SUSTAIN6〔9〕研究同時發現，與安慰劑組相比，索瑪魯肽組腎病新發生率和腎病加重率均明顯下降(HR=0.64，95%CI：0.46～0.88，P=0.005)，提示索瑪魯肽可能有益于延緩糖尿病腎病的發生。

5 索瑪魯肽對胰腺的影響

Singh等〔24〕的研究結果表明基于GLP-1的治療藥物如西格列汀和艾塞那肽可以增加胰腺炎的發生。對于GLP-1RA的胰腺安全問題，索瑪魯肽的系列臨床研究結果未發現該藥物增加胰腺炎發生風險，但少數患者會出現胰酶升高，出現胰酶升高的這些患者中多伴有膽囊結石〔5，6，9，10，25，26〕。因此，對于有膽囊結石和胰腺炎病史的2型糖尿病患者，是否能夠應用該類藥物仍值得商榷。

6 肝損傷患者應用情況

索瑪魯肽主要經腎臟代謝隨尿排出，只有極少部分經肝臟排出。另外，索瑪魯肽可以結合白蛋白，如肝功能受損可能影響白蛋白水平。在歐洲的一項隨機、開放的平行對照臨床對照試驗〔27〕(注冊號：NCT02210871)觀察了肝功能損傷對索瑪魯肽的影響。研究人員共納入了44例2型糖尿病患者，根據肝功能Child-Pugh分級共分4組，其中肝功能正常組19例，輕度損傷組8例，中度損傷組10例，重度損傷組7例?；颊呔邮彰恐?次索瑪魯肽0.5 mg皮下注射，首要研究終點是用藥后索瑪魯肽的血漿清除時間曲線血藥濃度-時間曲線下面積。結果顯示，索瑪魯肽的血漿清除率在各組間無明顯差異，藥物峰濃度并不受肝功能損傷程度影響。所以在肝功能損傷的患者中不需要調整索瑪魯肽的用藥劑量，索瑪魯肽并不會增加肝臟相關不良事件的發生。

7 索瑪魯肽在老年2型糖尿病患者中的應用

老年患者糖尿病以2型糖尿病多見，并且隨著生活水平的提高，老年患者糖尿病發病率明顯升高，老年患者糖尿病癥狀跟體征表現不突出，易并發嚴重心腦血管、眼底及神經病變等，且應用降糖藥物容易出現低血糖，患者多不易察覺。加上老年人生理功能的退化，藥代動力學發生改變，老年患者用藥有特殊的用藥原則〔28〕。研究表明目前老年患者用藥不規范〔29〕，基于以上老年糖尿病及用藥的特點，要根據情況選擇適用老年患者的降糖藥物。

Warren等〔30〕通過研究SUSTAIN1～5，評估了索瑪魯肽在非老年人(<65歲)和老年人(≥65歲)2型糖尿病患者的療效和安全性，該研究結果表明，在整個試驗中，無論使用索瑪魯肽0.5 mg還是1.0 mg，老年患者和非老年組HbA1c改善相似，并且以HbA1c<8%為標準，索瑪魯肽相比對照組更多達到此要求；索瑪魯肽作為降糖藥物其中一個益處就是體重的減輕，平均體重下降在兩個年齡組相似，雖然體重損失≥5%(兩個年齡組)，老年人比例高于非老年人群，但最后發現兩個年齡組之間差異無統計學意義，考慮到老年患者有營養不良的風險，在老年患者中該藥物減少體重的應用應該謹慎；索瑪魯肽在沒有伴隨磺脲類藥物或胰島素治療的情況下不僅有較低的嚴重低血糖風險且在兩個年齡組無顯著區別，兩個年齡組中，患者大多數不良事件是輕度至中度的且比例相似，但該研究表明老年患者胃腸道不良事件發生導致治療中斷較多，所以對于患有胃腸道疾病的老年患者，該藥物有了一定局限性，也許將來這方面可以改善或者有配伍藥物出現；之前提到索瑪魯肽組腎病新發生率和腎病加重率均明顯下降，Warren等〔29〕研究給出了相比非老年人，老年人平均腎功能下降更低，目前原因不明，這也許是未來探索的新方面，或者該藥可以提取出保護腎功能的成分?？傊撍幬飳τ诶夏昊颊忒熜锌桑椅丛黾用黠@不良反應，現在已有口服制劑的問世，更加方便安全，不失為老年2型糖尿病患者的一種選擇。

綜上，多項多中心隨機臨床試驗已經證實索瑪魯肽在降低患者HbA1c水平、減輕患者體重等方面具有顯著的臨床療效，同時可以減少糖尿病患者相關心血管疾病的發生，延緩糖尿病腎病的進展，但索瑪魯肽對視網膜病變的影響尚需進一步的臨床試驗研究證實。索瑪魯肽的主要副反應為可耐受的輕中度的胃腸道反應，其使用無需因肝功能損傷而減量。目前索瑪魯肽在我國的臨床試驗也正在進行中，相關研究結果值得期待。