基于鉑類抗癌藥物的食管癌不同化療方案研究進展

馮晨 陳玉超 戴建國

(南京中醫藥大學 1第一臨床醫學院，江蘇 南京 210023；2附屬江蘇省中醫院；3生命與科學學院)

食管癌是最常見的消化道惡性腫瘤，發病年齡大多在40歲以上，尤以老年人為主，且男性多于女性。全球每年約30萬人死于該病，我國屬于食管癌高發地區，每年約15萬人死于該病。其西醫治療常以手術為主，但由于大多數患者出現進行性咽下困難等典型癥狀時已是中晚期，往往錯失了手術機會。故采用以化療為主的方法進行后期的輔助或姑息治療，尤以鉑類抗癌藥物為主的化療方案具有較好的臨床療效。本文就鉑類藥物的食管癌多種化療方案的最新研究進展進行闡述。

1 第一代鉑類藥物化療方案

第一代鉑類抗癌藥物主要為順鉑(DDP)，被廣泛用于臨床。DDP具有較強的廣譜抗癌作用，可通過破壞DNA、抑制復制和誘導細胞凋亡發揮作用。其單獨使用時毒副作用較大，易產生肝、腎、心臟、神經和血液毒性〔1〕。含有該藥物的常見方案有DDP聯合紫杉醇(TAX)(以下簡稱TP)、DDP聯合5-氟尿嘧啶(Fu)(以下簡稱FP)、DDP聯合多西他賽(DOC)、5-Fu(以下簡稱DCF)等。

1.1TP TAX是一種有效的天然抗癌藥物，可瞬間完成對食管癌細胞凋亡的誘導，有效阻止癌細胞增殖。DDP與TAX聯用時，可協同增效，減少因藥物所致的不良反應，安全可靠性較高，故TP方案常被用于晚期食管癌的治療。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦此方案可作為一線應用。

TP方案在生存率、無進展生存期(DFS)和總生存期(OS)方面具有明顯優勢，且毒性較低。Zhang等〔2〕研究顯示實驗組術后采用TP方案化療，對照組完全切除病灶但無術后化療，結果兩組3年內DFS生存率為56.3%和34.6%，OS生存率為55%和37.5%，5年內DFS生存率為56.3%和27.5%，OS生存率為50%和29.8%，實驗組均明顯高于對照組，且大多數患者能耐受4～6個化療周期。Song等〔3〕對82例老年食管癌患者行TP方案同步治療，發現該方案耐受性較好，中位OS(26.9個月)和DFS(18.2個月)均較長。試驗證明〔4，5〕：TP方案聯合放療的臨床療效較好，可降低腫瘤標志物水平和遠處轉移率，延長生存時間，且其相比于FP方案的不良反應發生率較低，安全性較高，使食管癌患者生存優勢明顯。

但該方案也存在不足之處，表現為中性粒細胞減少、厭食、惡心、嘔吐、中度的外周神經毒性和肌痛等。在Huang等〔6〕的研究中60.9%的患者出現3級或4級中性粒細胞減少癥，其他毒性反應多較輕，但易于處理，可采用雙周療法以提高耐受性。若出現3級或更高級副作用，化療可暫停直至恢復，且隨后周期中需依次減少25%藥物劑量，并在管飼時添加營養性吮吸，同時對癥治療〔5〕，可基本使患者耐受。但關于該方案使用方法的研究多為小樣本，結論缺乏普遍性，故期待大樣本研究以探索最佳使用方法。由此可見，TP方案在提高生存率、延長患者DFS和OS等方面優勢明顯，其作為術后輔助化療方案的可行性較高。

1.2FP 5-Fu屬于抗嘧啶類藥物，其溶于氫氧化鈉水溶液形成Fu，通過抑制DNA合成發揮抗癌作用。目前，DDP與5-Fu合用被認為是食管癌的一線治療方案，是治療轉移、復發性食管癌的參考化療方案〔7〕，也是放療同期的經典化療方案，其效率為30%～40%，平均生存期為6～10個月。FP方案具有延長患者生存期、提高生存率的特點。Liu等〔8〕在研究中發現FP與TP方案的客觀緩解率相似，其不良反應率為13%～35%，中位OS為5.5～6.7個月。藺強等〔9〕將該方案聯合同期放療與單純放療對比，接受FP同期放療患者的應答率(95.5%)、2年局部控制率(72.2%)和2年生存率(56.7 %)均高于單純放療(86.4%、39.0%、31.6%)的患者。提示FP方案與放療同期使用在提高生存率方面優勢明顯，有作為主要治療方案的價值。

該方案也存在較嚴重的副作用，如血液學毒性、腎臟毒性、消化系統不良反應等。Honing等〔10〕將FP方案與卡鉑(CBP)聯合TAX(以下稱簡TC)方案同期放療進行對比，數據顯示FP組的毒副反應(包括血液和非血液)的發生率(均≥等級3)明顯較高，共38%出現3級毒性反應，15%出現4級毒性反應。倪明立等〔11〕對80例食管癌患者分組(FP組、TP組)研究中發現，FP組消化道不良反應發生率較高，但在經對癥治療后可恢復，不影響治療。因其較多毒副作用，臨床應用時必須考慮患者身體素質。為了增強療效，Najafzadeh等〔12〕提出：運用FP時可加入全反式維甲酸，可增強CD44+細胞對化療藥物細胞毒作用的敏感性，進而增強殺傷癌細胞的能力，誘導明顯的細胞凋亡，但由于目前缺少大樣本數據支持，故仍需作進一步探索。另外，Liu等〔13〕在對比DDP聯合長春瑞濱與FP方案時，發現DDP聯合長春瑞濱的病理反應率(47.4%和28.1%)、中位OS(52.8個月和25.2個月)、3年內總生存率(64.3%和31.3%)均較高。故為增效減毒，新組合方案需進一步探索。

總之，FP方案能夠提高生存率、延長生存期，常被選為一線化療方案用于轉移性、復發性食管癌的治療，但應用時需考慮其毒副作用。

1.3DCF 紫杉類抗腫瘤藥DOC具有毒副作用低〔14～16〕、抗腫瘤活性強和抗瘤譜廣的特點。因其在細胞內藥物濃度高，停留時間長，無交叉耐藥，理論上以DOC為基礎的方案療效較好，可作為臨床治療晚期、轉移性食管癌的常用方案。NCCN指南推薦該方案可作為治療食管癌的一線方案。

DCF方案的臨床療效較好，主要體現在提高淋巴結轉移患者的生存率和轉移性食管癌耐受性兩方面。Hironaka等〔17〕在研究FP方案中添加2 w固定劑量DOC時初步證實了該觀點。在Tamura等〔18〕研究中也指出DCF方案治療轉移性食管癌比FP方案療效更佳，尤其對遠處淋巴轉移者。Hashiguchi等〔19〕回顧性分析139例Ⅱ、Ⅲ期伴淋巴結轉移(1～6節點)的食管癌患者時發現：對于N1型(1～2淋巴結轉移)患者而言，術后是否進行DCF方案，生存率無顯著改變；而對于N2型(3～6淋巴結轉移)患者來說，術后使用DCF方案能夠明顯提高DFS生存率(54.2%和29.6%)和OS生存率(61.4%和28.8%)，即DCF方案在提高中度淋巴結轉移患者的DFS和OS生存率方面優勢突出。

該方案易引起嚴重的中性粒細胞減少〔20〕，包括3級、4級、發熱性中性粒細胞減少等。該結論與Akiyama等〔21〕的研究結果相同。此外，該方案也存在惡心、電解質紊亂、貧血、脫發等不良反應。為此，Tanaka等〔22，23〕對DCF方案治療晚期食管鱗狀細胞癌進行了兩期研究時發現，DCF方案能夠降低毒性，提高安全性和耐受性。具體給藥方法為：DOC 35 mg/m2，DDP 40 mg/m2，第1天和第15天；5-Fu 400 mg/m21～5 d和15～19 d，每4 w為1個療程。而Satomura等〔24〕在尋找DCF方案最適藥物劑量時發現每隔4 w給藥1次可減少副作用、提高安全性，用法：DOC 70 mg/m2，第1天；DDP 70 mg/m2，第1天；5-Fu 700 mg/m2，第1～5天。故目前DCF方案具體用量尚未統一，有待臨床進一步研究以找出最佳用法。由此可見，DCF方案在提高淋巴結轉移患者的生存率和減毒方面優勢明顯，常用作一線化療方案治療轉移性食管癌，推廣價值較高。

2 第二代鉑類藥物化療方案

第二代鉑類抗癌藥物的主要有CBP和奈達鉑(NDP)，其常見化療方案有TC、NDP聯合DOC(以下簡稱DN)、NDP聯合5-Fu等。

2.1TC CBP的化學穩定性較高、水溶性較好，抗腫瘤活性較強。其毒性低，胃腸道毒性反應低于DDP、腎毒性輕微不常見、耳毒性和神經毒性罕見。TC常作為一線方案用于存在其他并發癥或不能耐受DDP的局部晚期或轉移性食管癌患者。

Prithviraj等〔25〕的研究中患者的疾病控制率達到62.6%。為了解該方案的優越性，Honing等〔10〕進行了TC方案與FP方案同期放療的對比研究，發現兩方案雖在OS上無明顯差異，但TC方案的耐受性更高，完成方案的患者更多(82%和57%)，且該方案的血液與非血液學毒性的發生率較FP方案更低(18%和38%)。van Ruler等〔26〕回顧性分析時發現TC方案同期放療的臨床療效較好，中位OS可達到13個月，且70%的患者在治療3個月后吞咽困難可緩解。目前研究顯示出TC方案較一代化療方案在耐受性方面優勢明顯，值得在臨床進行推廣。

該方案的不良反應包括骨髓抑制、過敏反應、胃腸道反應、神經病變等，但上述反應較輕且多可控。Qubtia等〔27〕的研究觀察到血小板減少癥、中性粒細胞減少癥及貧血發病率較高。Prithviraj等〔25〕的研究中患者多發中性粒細胞減少和神經病變等3級反應，但同時發現患者每周較每3 w使用該方案發生3級及以上不良反應的概率下降(19.0%和27.9%)，生存收益較高。TC方案的臨床療效主要體現在較高的耐受性、較低的毒性和不亞于一代鉑類方案的生存期。但是因缺乏臨床對比實驗數據，其具體療效無法準確闡述，故期待臨床進行大樣本的前瞻性隨機對照試驗以探索其療效。

2.2DN NDP較DDP優勢明顯，主要表現為胃腸道和腎毒性較低，它能夠有效抑制癌細胞的DNA復制過程，降低癌細胞的擴散速度。但因其治療劑量就具有腎毒性，故腎功能低下者應慎用〔28〕。目前，DN方案常被選為治療轉移性或復發性食管癌的二線化療方案。

DN方案治療腫瘤的穩定率較高，可觀察到良好的腫瘤休眠效果〔29〕，在提高生存率、降低不良反應發生率等方面存在優勢。為實現該優勢，趙鑫等〔30〕選取DN和TP作為三維適形放療的同期方案，結果顯示兩組的近期療效無顯著差異(分別為50.0%和48.1%)，但不良反應發生率存在顯著性差異(分別為35.7%和55.8%)，從而證明DN方案較TP方案在治療方面存在顯著優勢。Jin等〔7〕對48例使用FP方案失敗的患者(33例存在轉移或復發)施以DN方案，該組OS可達5.9個月，1年存活率約為16.7%，即DN方案治療FP方案失敗的患者可取得較好療效。Kajiura等〔31〕也得到類似的研究結果，且研究中病情控制率可達56%。

該方案也存在較多毒副作用，易出現惡心、嘔吐、厭食、疲勞、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少〔7〕，重者可危及生命。Kawabata等〔32〕研究也證實了該方案3、4級毒性反應較多。為減少毒性，Kajiura等〔31〕推薦選用NDP 70 mg/m2和DOC 50 mg/m2靜脈滴注給藥的方式，療效好且安全性高。因增效減毒的使用方法較少，故應用時需要密切監控患者的不良反應，及時對癥處理，并根據臨床實際調整給藥劑量。由此可見，DN方案在提高生存率方面存在優勢，是出現轉移、復發的食管癌患者的常用二線方案。但方案中兩藥的藥物代謝動力學的個體差異均較大，故須謹慎使用以確保療效。

3 第三代鉑類藥物化療方案

第三代鉑類抗癌藥物有洛鉑(LBP)、奧沙利鉑(OXA)等。目前該代藥物的聯合方案較多，現介紹LBP聯合TAX(以下簡稱LP)、OXA聯合卡培他濱(CAPE)(以下簡稱XELOX)。

3.1LP LBP與DDP的抗癌活性相似，但腎毒性和消化道反應較輕，且對部分DDP耐藥的腫瘤有效。LBP單藥治療食管癌的有效率為28%，目前在臨床上常與TAX聯合應用以提高療效。LP方案常被用于中晚期食管癌患者的治療。LP方案的治療反應率較高，且總體毒性較低。Yang等〔33〕在比較LP方案與FP方案的療效時發現，LP方案的總體毒性較小，治療反應率較高(73.53%和50.00%)，DFS較長(13.0個月和6.5個月)。Chen等〔34〕的研究中也發現LP方案的胃腸道與肝毒性均較低，且未觀察到腎毒性。Chen等〔35〕在比較DDP、NDP、LBP、OXA分別與TAX聯用的臨床療效時，發現各組之間的3年內生存率無顯著差異(46.2%、56.4%、45.7%、29.0%)。即LP方案的總體毒性較低且臨床療效不亞于一、二代鉑類藥物。

LP方案也存在骨髓抑制、肝損傷、胃腸道反應等不良反應。臨床需對癥治療，以減輕患者痛苦。因無明確減毒、改良方案就不具體論述。總體看來，LP方案的治療反應率較高且總體毒性較低，用于治療晚期食管癌患者具有較高療效。期待更多臨床對照研究提供更多數據以便進一步研究其療效。

3.2XELOX OXA與DDP無交叉耐藥，其因毒性反應較輕、耐受性較好而在聯合化療中療效較好。CAPE口服后吸收迅速，于肝臟轉化為5′-脫氧-5′氟胞苷，再經肝臟和腫瘤組織轉化為5′-脫氧-5′氟尿苷，最后在腫瘤組織內轉為5-Fu而起作用。XELOX常用于治療晚期食管癌，且臨床療效較好。

XELOX方案在提高患者生存率上優勢明顯。徐洪波等〔36〕研究XELOX的臨床療效時發現實驗組(采取XELOX同步三維適形放療)1年(85.1%和55.7%)、2年(64.4%和32.0%)生存率顯著高于對照組(單獨使用三維適形放療)，且該組胃腸道反應的發生率也較低。王潤蓮〔37〕研究表明，接受XELOX聯合放療比單純使用XELOX方案可獲得更高的生存率(65.7%和41.2%)。Qin等〔38〕探究該方案療效的研究中，64例患者的部分緩解率達43.8%，病情穩定率達47.9%，且患者的耐受性與預后均較好。上述研究均表明XELOX方案可提高患者生存率，臨床效果較好。該方案易出現白細胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應。Qin等〔38〕的研究結果與之一致，故臨床應用需關注患者化療反應，及時救治。此外，臨床使用時需注意OXA的累積性和遲發型神經毒性。XELOX方案用于治療晚期食管癌患者可獲得較高的生存率，臨床療效明顯，但其減毒的改良方案尚需進一步研究。

綜上，上述方案在臨床均展現出了較好的療效，但目前試驗追蹤、研究報告均較少，無法準確闡述其療效，故期待更多三代藥物方案的研究，以尋求確切的臨床療效，為臨床個性化治療提供參考。另外，食道癌術前可采用上述方案行新輔助化療，也有部分患者能從中獲益。