胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)癥的影響

王欣悅 袁藝萌 莊曉紅

(吉林省一汽總醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130000)

糖尿病發(fā)病率逐年增高，有研究〔1〕證明，人口老齡化也是糖尿病增多的重要因素，老年糖尿病人群由于自身臟器功能下降或合并其他心血管、腦血管等基礎(chǔ)病，易導(dǎo)致血糖控制較差。糖尿病主要是以慢性血糖增高為臨床特征，它是一種慢性代謝性疾病，糖尿病主要是由遺傳因素及環(huán)境因素等共同引起的一種臨床多發(fā)病、常見(jiàn)病，其中2型糖尿病占90%以上〔2〕，其特點(diǎn)是胰腺β細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致高血糖。而2型糖尿病發(fā)病5年以上可出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，主要為動(dòng)脈粥樣硬化、心臟、腦、腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變(DPN)等并發(fā)癥。

1 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及并發(fā)癥

既往研究認(rèn)為，2 型糖尿病的主要病理生理機(jī)制是由于增加肝臟葡萄糖的生成，肌肉葡萄糖利用減低，而引起的胰島素抵抗和β細(xì)胞分泌缺陷；Defronzo〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病發(fā)病機(jī)制還有胰高血糖素樣肽(GLP)-1腸促胰島素作用減低、脂肪組織的胰島素抵抗、胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增加及中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等。

Ferchak等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病的高血糖是由于十二指腸、上段空腸在食物刺激下產(chǎn)生了促炎性因子,特別是腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6 和瘦素,刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，使促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 水平升高;而糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)使食物的消化產(chǎn)生轉(zhuǎn)流,解除了促炎性因子對(duì)丘腦-垂體-腎上腺軸的刺激,使皮質(zhì)激素水平下降,故術(shù)后血糖降低。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，嚴(yán)格控制血糖是減少并發(fā)癥的根本方法,具體措施包括飲食加運(yùn)動(dòng)，藥物治療包括口服降糖藥及使用胰島素,但部分患者由于血糖控制較差，因糖尿病而合并的并發(fā)癥也無(wú)法逆轉(zhuǎn)。此類(lèi)病人通過(guò)糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)治療，術(shù)后糖尿病及其并發(fā)癥都有不同程度的逆轉(zhuǎn)。

2 胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)治療2型糖尿病的手術(shù)機(jī)制

Morinigo等〔5,6〕研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者行胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)后，患者的GLP-1和葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放肽(GIP)兩種內(nèi)分泌激素開(kāi)始升高，之后出現(xiàn)體重減輕，可持續(xù)數(shù)年時(shí)間。Kindel等〔7〕研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者行胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)后，血糖的控制與GLP-1 有直接關(guān)系，因?yàn)樾g(shù)后引起的腸道激素的變化，對(duì)提高胰島素的敏感性及促進(jìn)胰島素分泌方面有很大的影響。

3 GLP-1的概述

GLP-1主要是由腸道回腸的L細(xì)胞分泌的，是一種胃腸道內(nèi)分泌激素，能夠促進(jìn)餐后胰島素分泌。GLP-1還能夠使胃液分泌延遲、 抑制胃腸運(yùn)動(dòng)、抑制胃排空，部分患者表現(xiàn)為食欲減退及體重減輕。同時(shí)能夠提高胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素的分泌。Márquez等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)， 2型糖尿病與餐后GLP-1分泌不足也有一定的關(guān)系，GLP-1可以促進(jìn)胰島素合成及促進(jìn)胰島素分泌，GLP-1可改善糖尿病患者喪失的早期胰島素應(yīng)答能力；抑制胰島β細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞再生，進(jìn)而起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用，進(jìn)一步抑制胰高血糖素分泌。Theodorakis等〔9〕研究也表明，2 型糖尿病患者這些腸道激素的促胰島素分泌作用遭到了破壞。

4 GLP-1對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)癥的影響

4.1GLP-1對(duì)胰島β細(xì)胞的影響 胰島β細(xì)胞主要分泌胰島素來(lái)降低血糖，胰島α細(xì)胞通過(guò)分泌胰高血糖素來(lái)升高血糖。Cummings等〔10〕認(rèn)為糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)后，進(jìn)食的食物轉(zhuǎn)流后直接到達(dá)回腸刺激L細(xì)胞分泌的GLP-1是治療2型糖尿病最核心的因素。Francesco等〔11〕研究證明，GLP-1能夠改善β細(xì)胞功能，降低糖尿病患者的血糖,具有廣泛的生理學(xué)效應(yīng)，Mizokami等〔12〕研究認(rèn)為，GLP-1促胰島素分泌的機(jī)制是GLP-1與胰島β細(xì)胞膜上G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，通過(guò)增加β細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，增加細(xì)胞膜去極化和鈣通道開(kāi)放，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，增加細(xì)胞內(nèi)鈣的流出，增強(qiáng)胰島素的出胞作用，進(jìn)而對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生影響。

Ramos等〔13〕研究表明GLP-1增加胰島細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶的活性，與葡萄糖具有協(xié)同作用，進(jìn)而對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生影響，起到降低血糖的作用。

有研究〔14〕發(fā)現(xiàn)，GLP-1與胰島β細(xì)胞中受體特異性結(jié)合，之后可誘導(dǎo)酶鏈反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素合成與釋放。通過(guò)cAMP為第二信使的信號(hào)通路發(fā)揮作用，誘發(fā)電壓門(mén)控型Ca2+通道開(kāi)放，促進(jìn)胞內(nèi)胰島素合成。cAMP 進(jìn)一步激活蛋白激酶A(PKA)，增加胰島素受體底物(IRS)2的表達(dá)〔15〕。GLP-1也可誘導(dǎo)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素mRNA的數(shù)量。Li 等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可以抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，也可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖。

4.2GLP-1對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的影響 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中發(fā)病率很高，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響很大，周?chē)窠?jīng)病變大多呈對(duì)稱(chēng)性分布，可累及感覺(jué)神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，也可累及自主神經(jīng)等，以慢性感覺(jué)神經(jīng)異常為主，部分患者的主要癥狀為肢體末端神經(jīng)麻木、皮膚瘙癢、感覺(jué)異常等，部分患者表現(xiàn)為肌力減弱或者肌張力下降等。糖尿病患者因?yàn)榇嬖谄咸烟茄趸芤种疲惨驗(yàn)榇嬖谘吼ざ仍龈摺⑽⒀苁軗p等神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧的因素，最終導(dǎo)致DPN〔17〕。

Perry 等〔18〕研究證實(shí)，GLP-1的受體能夠在結(jié)節(jié)性神經(jīng)元上表達(dá)，進(jìn)而GLP-1可以對(duì)周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步推測(cè)出GLP-1對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的改善作用,主要體現(xiàn)在GLP-1受體廣泛在結(jié)狀神經(jīng)元、皮膚神經(jīng)纖維的傳入神經(jīng)纖維等周?chē)窠?jīng)組織中表達(dá)。而GLP-1可激活周?chē)窠?jīng)多信號(hào)通路。Nakagawa 等〔19〕研究顯示，GLP-1對(duì)獨(dú)立神經(jīng)突觸的形態(tài)完整性具有支持作用，同時(shí)能加強(qiáng)中樞神經(jīng)的存活能力和可塑性。

Bharucha等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，用微神經(jīng)照相方法可見(jiàn)，GLP-1可興奮肌肉的交感神經(jīng)，并使其興奮性提高，推測(cè)GLP-1可能是一種神經(jīng)遞質(zhì)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞。

McClean 等〔21〕研究證實(shí)了，GLP-1可影響突觸活動(dòng)，GLP-1在突觸可塑性中發(fā)揮顯著作用，再次證明了GLP-1為一種神經(jīng)遞質(zhì)，說(shuō)明GLP-1在調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)方面起重要作用。

4.3GLP-1對(duì)糖尿病血管病變的影響 慢性持續(xù)性高血糖，是糖尿病血管并發(fā)癥的主要誘因，糖尿病會(huì)明顯增加心臟血管、腦血管和外周血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其中心血管疾病是糖尿病患者致殘致死的主要原因。糖基化終產(chǎn)物(AGE) 與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病心血管疾病、糖尿病眼底病變、DPN等并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

Puddu等〔22〕研究表明GLP-1 可以避免AGE對(duì)糖尿病的毒副作用，保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，GLP-1 可限制疾病的惡化和血管并發(fā)癥的發(fā)展。研究表明，GLP-1 可以改善內(nèi)皮功能，直接作用在血管上的GLP-1受體，能夠使血管舒張，進(jìn)一步降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，來(lái)有效調(diào)節(jié)血壓〔23〕。

動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓、高脂血癥是能影響糖尿病患者心血管疾病的重要因素。而Terasaki等〔24〕研究顯示，GLP-1可以通過(guò)降低血壓及降低動(dòng)脈粥樣硬化中的脂蛋白來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，也可以通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能障礙進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。

Moberly等〔25〕研究證明，GLP-1受體信號(hào)可以降低肝臟極低密度脂蛋白-三酰甘油生成率，主要途徑是通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，通過(guò)調(diào)節(jié)損害肝細(xì)胞新生脂肪生成及通過(guò)調(diào)節(jié)β氧化。GLP-1也可能通過(guò)增強(qiáng)心肌葡萄糖攝取能力，或增加冠狀動(dòng)脈血流，以顯著降低心肌梗死面積，改善冠狀動(dòng)脈疾病的心臟收縮功能。

Leslie等〔26〕研究已經(jīng)證實(shí)，糖尿病患者并發(fā)的高血壓及血脂紊亂等，可以在糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)后明顯緩解。Owan等〔27〕研究證實(shí)，手術(shù)還能逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善心功能。Iaconelli等〔28〕研究表明，術(shù)后隨訪10年，患者腎臟和心血管并發(fā)癥的發(fā)生明顯減少。

胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)主要是對(duì)空腸與回腸的分流，它的主要治療原理是使部分未完全消化的食物消化液，能夠快速到達(dá)遠(yuǎn)端回腸及結(jié)腸，同時(shí)也能夠刺激回腸末段的L細(xì)胞，使其產(chǎn)生GLP-1，GLP-1能夠刺激胰島細(xì)胞增生，減少胰島細(xì)胞凋亡，消除胰島素抵抗，增加血糖對(duì)胰島素的敏感性。使胰島功能逐漸恢復(fù)，從而可以有效控制血糖，使糖尿病得到長(zhǎng)期緩解。同時(shí)，GLP-1具有降低血糖濃度、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、改善血管病變、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抗氧化等作用。

綜上，胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)產(chǎn)生的GLP-1是治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的主要因素。胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)治療2型糖尿病取得了突破性的療效，尤其讓部分頑固性的糖尿病并發(fā)癥得到了可逆性的改善，但具體的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究，糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)能否作為治療糖尿病并發(fā)癥的一種特殊手段，需要更多的臨床病例來(lái)證實(shí)，相信隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、研究的進(jìn)展，必將會(huì)對(duì)2型糖尿病的治療產(chǎn)生新的認(rèn)識(shí)，通過(guò)胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)，未來(lái)糖尿病患者的生存質(zhì)量和預(yù)后將會(huì)隨著研究的不斷深入而改善。