GnRH激動劑對化療患者卵巢功能保護的meta分析

孫瑋，丁波，周德蘭

(1．江蘇省人民醫院 婦科，江蘇 南京 210009；2.東南大學附屬中大醫院 婦產科,江蘇 南京 210009)

隨著化療方案的進步，包括乳腺癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤在內的癌癥預后得到顯著改善，但是對于年輕女性，化療往往引起卵巢組織不可逆的損害，引起卵巢功能下降甚至卵巢早衰。促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑是一類人工合成的GnRH衍生物，可使GnRH受體脫敏或下調，可逆性地抑制促性腺激素的釋放。目前，有關GnRH激動劑(GnRH- a)對化療中卵巢功能的保護作用已有一定的臨床和實驗證據，但仍需要循證醫學證據的支持。本研究擬通過對現有文獻的系統評價，評估化療聯合GnRH- a對患者卵巢功能的保護作用。

1 資料來源

運用PubMed和EMBASE數據庫，檢索關鍵詞為“GnRH- a”、“chemotherapy”、“fertility”或“ovarian function”和“cancer”；運用中國生物醫學文獻數據庫、中國知識基礎設施工程和萬方數據庫，檢索關鍵詞為“GnRH- a”、“化療”、“卵巢功能”、“生育能力”或“卵巢功能”，起始時間為1987年1月，截止時間為2016年5月。

1.1 文獻納入和剔除標準

納入標準：(1) 研究為中文或者英文隨機對照研究；(2) 提供原始數據及相對危險度(relative risk,RR)或比值比(odd ratio,OR)及95%可信區間(95%CI)；(3) 研究病例診斷明確，研究對象為惡性腫瘤接受化療人群；(4) 研究中比較了治療組(惡性腫瘤的化療同時運用GnRH- a組)與對照組(單純化療組)患者卵巢功能的差異；(5) 提供相關研究的配比條件及病例資料收集方法；(6) 由兩名評價員獨立進行文獻檢索及數據提取，當對同一篇文獻有不同意見時，通過討論達成一致后納入研究。

剔除標準：(1) 文獻未評價化療對卵巢功能的影響；(2) 惡性腫瘤接受盆腔放療；(3) 臨床研究設計不合理(如臨床資料不全、結局的判斷指標不規范等)；(4) 綜述性文獻或重復性文獻。

1.2 統計學處理

數據錄入與分析采用Stata 11.0統計軟件，檢驗為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05，RR和相應的95%CI為效應指標；對各研究間的異質性采用Q檢驗，以P>0.10為無異質性的臨界值；若各研究結果無明顯異質性，用固定效應模型求合并效應，否則選用隨機效應模型計算結果；通過繪制漏斗圖以及Egger′s和Begger′s檢驗來識別和評估偏倚[1- 2]。

2 結 果

2.1 納入文獻基本特征

最終納入14篇文獻共計15組研究[3- 16]，其中12篇英文文獻，2篇中文文獻。共有1 651例患者，其中單純化療組988例，化療聯合GnRH- a組663例。腫瘤類型包括1組卵巢癌[6]，3組霍奇金淋巴瘤[5,7,16]，11組乳腺癌[3- 4,8- 16]。行惡性腫瘤分期手術，未行盆腔放療，卵巢惡性腫瘤行保留一側或雙側附件手術。化療藥物包括烷化劑類、抗代謝藥類等。所用GnRH- a劑型包括：布舍瑞林200 mg,曲普瑞林3.25 mg、3.75 mg 或長效劑11.25 mg,戈舍瑞林3.6 mg。有14組研究的化療后隨訪時間≥1年[3- 5,7,9- 16]，其余2組研究化療后平均隨訪時間分別0.5年、0.6年[6,8]。研究的基本信息詳見表1。

2.2 研究質量評價

所有研究均為隨機對照研究。采用Jadad量表評價文獻質量[18]，9項研究未描述隨機化序列產生的情況，9項研究未介紹雙盲的情況；4項研究未報道退出與失訪數據。14篇文獻中2篇評分為5分[13,15]，7篇評分為3分[4,6,8- 10,14,16]，1篇評分為2分[4]，其余4篇評分為1分[5,7,11- 12]。

2.3 化療后月經復潮率比較

所有研究均對化療后月經復潮率進行了分析，各研究間存在異質性(P<0.001，I2=60.5%)。采用隨機效應模型進行meta分析顯示：與單純化療組相比，化療聯合GnRH- a組患者的月經復潮率升高，RR=1.34,95%CI(1.16～1.56),P<0.001，如圖1。為進一步了解納入本研究的文獻的異質性來源，根據納入文獻的特征如地理位置、出版時間、腫瘤類型、隨訪時間等進行meta回歸分析。結果發現，隨訪時間及腫瘤類型的差異分別能解釋46.5%和45.7%異質性的來源。

進一步按研究隨訪時間進行亞組分析，選擇化療后月經復潮的隨訪時間≥1年的共13組研究，以化療后1年的月經復潮為節點，研究各組間存在異質性(P=0.022，I2=50.7%)，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示，化療聯合GnRH- a與單純化療相比，能改善患者化療后1年的月經復潮率[RR=1.27,95%CI(1.08～1.48)]。

對乳腺癌，化療聯合GnRH- a可改善乳腺癌患者化療后的月經復潮[RR=1.41,95%CI(1.13～1.77)]；對卵巢惡性腫瘤，兩組間月經復潮率的比較,差異同樣有統計學意義[RR=1.48,95%CI(1.02～2.13)]；而對霍奇金淋巴瘤，兩組間月經復潮率的比較，差異無統計學意義[RR=1.34,95%CI(0.63～2.87)(P>0.05)]。

圖1化療聯合GnRH-a與單純化療對月經復潮率的meta分析

2.4 化療后卵巢排卵率比較

兩個研究比較了化療后卵巢再次排卵情況并有確切數據[6,9]，對這兩篇進行分析，異質性P=0.342，采用固定效應模型合并分析：化療聯合GnRH- a組與單純化療組患者卵巢排卵率比較，差異有統計學意義，效應合并[RR=2.45,95%CI(1.43～4.20)]。提示化療同時運用GnRH- a能減少卵巢功能的損害，對化療后卵巢的恢復排卵具有意義。

2.5 化療后妊娠率的比較

共有7個研究對化療后患者的妊娠率進行了分析[5- 8,10,14,16]，各研究間異質性檢驗P=0.458，采用固定效應模型進行分析：化療聯合GnRH- a組與單純化療組患者的妊娠率比較，差異無統計學意義[RR=1.38,95%CI(0.95～2.01)]，提示化療聯合GnRH- a在改善患者化療后妊娠率方面與單純化療無明顯差異。但由于惡性腫瘤患者化療后妊娠率較低，且所納入研究的病例數較少，該結果尚須進一步探討。

2.6 化療后卵巢功能其余指標的比較

7個研究涉及卵巢功能的其他指標，因各研究評價方法不一，且部分文獻中未提供確切數據。本研究僅就該指標進行描述性分析。

Gilani等的研究提示：在化療聯合GnRH- a組中，患者在化療半年后卵巢激素水平逐漸恢復，表現為FSH及LH降至<20 mIU·mL-1，E2水平升至>20 pg·ml-1，差異有統計學意義[7]；另3個研究發現，與單純化療相比，化療聯合GnRH- a組患者FSH和LH值相對更低[7- 9]，而Elgindy等[11]類似的研究則未發現這種差異；2個研究涉及化療后抑制素B的比較，差異均無統計學意義[7,13]；4個研究對化療后抗苗勒氏管激素(AMH)值進行比較[7- 8]，其中兩組提示化療聯合GnRH- a組化療后AMH值較單純化療組高，提示GnRH- a對卵巢功能的保護作用，而Badawy等[8]及Demeestere等[16]的研究未發現這種差異[13]。

2.7 發表偏倚和敏感性分析

對納入文獻逐一排除進行敏感性分析，相應模型的綜合效應RR值及95%CI無明顯變化。同時，以化療后月經復潮率為例，漏斗圖顯示在所有遺傳模型的圖形中，納入的各研究分布基本對稱，未發現明顯的偏倚；Egger′s檢驗結果P=0.970，提示不存在明顯的發表偏倚。

3 討 論

GnRH- a是人工合成的促性腺激素釋放激素衍生物，具有較強的性腺抑制作用，由于已有的研究中GnRH- a對化療卵巢功能影響的結果不一致[15,18- 19]，我們通過隨機對照研究的meta分析，提供量化的平均效果來評估化療聯合GnRH- a對患者卵巢功能的作用，為臨床中化療方案的選擇提供依據。

本研究顯示：化療后6～12個月，化療聯合GnRH- a組與單純化療組相比，患者月經復潮率的差異有統計學意義；將隨訪時間超過1年的12個研究進行合并，并以1年為觀察節點，分析結果顯示化療聯合GnRH- a能提高患者化療后月經復潮率，提示化療聯合GnRH- a能促進患者化療后的月經復潮。進一步分層分析發現，在乳腺癌及卵巢惡性腫瘤患者中，GnRH- a對化療后月經復潮同樣具有改善作用。而對于卵巢排卵功能，本研究揭示，化療聯合GnRH- a與單純化療相比，能改善化療后卵巢的再次排卵，提示化療同時運用GnRH- a能減輕化療對卵巢功能的損害。

然而，我們的研究發現，化療聯合GnRH- a組與單純化療組患者的妊娠率比較，差異無統計學意義，但因納入研究的病例數較少，化療后妊娠結局的隨訪時間較短；且惡性腫瘤患者術后化療后多會選擇避孕，以及化療本身對卵巢功能的副作用，患者妊娠率較低，該結果須進一步研究加以證實。

目前，臨床中對卵巢儲備功能的評價除月經復潮率、排卵率及妊娠率外，還包括年齡、基礎體溫測定、FSH、LH、FSH/LH、基礎E2、抑制素、AMH、基礎卵巢竇卵泡計數、卵巢體積、卵巢血流等。本研究中，其他卵巢功能指標如FSH、FSH/LH、E2、AMH等僅有部分文獻涉及，缺乏原始數據，能進行合并量化的研究較少；且各研究隨訪時間、評價方法不一，因此需后續研究繼續明確。

本研究尚存在一定的局限性：(1) 對已發表的部分研究數據未能作全面的分析，尤其是文獻中較長時間的月經隨訪數據；(2) 目前較公認的影響因素是化療藥物的種類、化療藥物的累積劑量以及化療時患者的年齡，但在納入的研究中缺乏這些化療指標明確的量化關系的數據；(3) 納入部分研究整體質量偏低，降低了本研究結果的論證強度。盡管如此，我們的meta分析也有一些優點：本研究入選標準嚴格，入選均為隨機對照研究，文獻可信度較好；入選的各項研究指標比較一致，檢索文獻比較全面。