膽汁酸代謝與2型糖尿病的研究進展

賈敏杰 綜述， 馮 波 審校

(同濟大學附屬東方醫院內分泌科，上海 200120)

隨著我國經濟的發展和生活方式改變，肥胖患病率逐漸上升，糖尿病患病率也呈快速增長趨勢，但目前其發病原因及發病機制尚未明確。近年來，研究發現，膽汁酸(bile acids, BA)可影響腸道激素的合成與分泌，并參與葡萄糖代謝的調節。BA可激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)促進成纖維細胞生長因子19(fibroblast growth factor 19, FGF19)分泌，以及活化G蛋白偶聯膽汁酸受體5(G protein cooupled bile acid receptor 5, TGR5)促進腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide, GLP-1)調節葡萄糖代謝[1]。探究BA及其代謝調節機制可為肥胖、糖尿病等代謝性疾病的治療提供新的方向。

1 BA代謝

肝臟中BA主要由膽固醇在肝細胞中通過一系列類固醇羥基化和側鏈氧化步驟合成。膽固醇向BA的轉化涉及17種不同的酶，位于胞液、內質網、線粒體和過氧化物酶體中，這些酶催化類固醇環的修飾和側鏈3個碳的氧化裂解形成初級BA。BA的合成途徑主要有以下兩條： 經典途徑和替代途徑。經典途徑占BA合成的大部分，該途徑類固醇環修飾先于側鏈切割，依賴于膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1)和甾醇12α-羥化酶(sterol 12α-hydroxylase, CYP8B1)，其催化C7和C12位置α的羥基化，分別產生膽酸(cholic acid, CA)、鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid, CDCA，在人中占優勢)和鼠膽酸(muricholic acid, MCA，在嚙齒動物中占優勢)。CYP7A1是經典途徑中唯一的限速酶，其活性決定了BA池的大小，而CYP8B1決定了CA∶CDCA或CA∶MCA的比值，從而決定了BA池的組成[2]。替代途徑側鏈切割先于類固醇環修飾，涉及由甾醇27α-羥化酶(sterol-27-hydroxlase, CYP27A1)催化的初始酶促步驟，然后通過甾醇7α-羥化酶(oxysterol 7α-hydroxylase, CYP7B1)進行BA羥基化。兩種途徑都產生初級BA，隨后與牛磺酸或甘氨酸結合，儲存于膽囊，進食刺激后釋放到十二指腸。……