經方聯合鹽酸安羅替尼治療卵巢癌晚期1例

王文敏，王克窮，趙一帆，楊柳依

（1.陜西中醫藥大學，咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，咸陽 712000）

卵巢癌是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，是婦科惡性腫瘤的最常見死亡原因[1]。目前卵巢癌的標準治療是瘤體減滅術，一線化療方案為紫杉醇聯合鉑類[2]。75%患者發現時為晚期，體力狀況（PS）評分≥3分，不能耐受手術和化療，靶向藥物治療成為此類患者的首要選擇，中醫藥在改善癥狀、減輕不良反應方面有一定的療效，目前尚無中醫藥聯合靶向藥治療卵巢癌晚期的相關報道，現就導師王克窮主任醫師運用經方聯合鹽酸安羅替尼膠囊治療卵巢癌晚期1例，有效改善癥狀，延長患者生存期。報道如下。

1 典型病案

患者女性，55歲，2018年2月27因“腸梗阻”于外院行剖腹探查術，術中活檢診斷“卵巢腺癌腹腔轉移”，未行特殊治療。3月23日查計算機斷層掃描（CT）顯示：卵巢癌雙肺多發轉移，腹腔積液。5月10日出現雙下肢水腫，查B超提示：下肢靜脈血栓形成。口服抗凝藥物治療1個月水腫緩解不明顯，后自行停用。既往高血壓病史5 a，最高血壓180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），口服拜新同控制血壓，21 a前因直腸癌行造瘺術。

1診：2018年6月19日于本科住院治療。癥見：吸氧狀態下，胸悶、氣短，端坐呼吸，右側胸痛，咳嗽、無痰，消瘦，乏困、無力，甚不能言語，腹脹、納少，肢冷畏寒，時時欲寐，自汗，口干，口淡無味，雙下肢水腫，小便淋漓不盡，大便稀溏（造瘺袋示），每日5次，眠差。舌尖紅，苔白厚膩，脈微細。CT顯示：右肺上葉轉移，雙側胸腔積液，以右側為著伴局限性肺不張；心包及腹盆腔少量積液；腹膜后淋巴結增大；胸、腹壁及雙側乳腺水腫。辨證：少陰寒化證，方宗四逆湯原方：黑順片15 g，炙甘草30 g，干姜25 g，中藥6劑，每日1劑，800 mL水煎服，每日3服，熱藥涼服以防陰陽隔拒。

2診：2018年6月30日，服上藥11劑后，乏困、無力，肢冷畏寒，時時欲寐較前明顯緩解，雙下肢水腫減輕，仍胸悶、氣短，新出現舌尖疼痛，脈象仍微細。辨證同前，擬方四逆湯合反交泰丸。前方加黃連3 g，肉桂18 g。同時口服鹽酸安羅替尼膠囊12 mg，服用2周，停1周。服上方5劑后，舌尖疼痛明顯改善，雙下肢無水腫，B超未再查見血栓，繼續守方治療。

3診：2018年7日12日，癥見：胸悶、氣短，巔頂痛，惡心、欲嘔，口淡無味，舌淡紅，苔白厚，脈微細。血壓160/100 mmHg，辨證：少陰厥陰合并病。擬方前方合吳茱萸湯：黑順片15 g，炙甘草30 g，干姜30 g，黃連 3 g，肉桂 18 g，制吳茱萸 15 g，人參 15 g，大棗10 g，生姜10 g，中藥3劑，每日1劑。服藥后巔頂疼痛較前緩解。安羅替尼治療1周期后，查乳酸脫氫酶 307 U/L，尿酸 409 μmol/L，血鉀 6.19 mmol/L。考慮腫瘤溶解綜合征，經水化、堿化尿液后指標下降。

4診：2018年8月6日，癥見：胸悶、氣短，腰背部水腫，仍乏力、納差，便溏較前改善足部皮疹伴瘙癢，舌淡紅，苔薄白，脈微細。辨證：陽虛水飲內停證，擬方四逆湯合越婢加半夏湯加味：茯苓15 g，炒白芍 15 g，干姜 15 g，麩炒白術 10 g，黑順片5 g，生麻黃 30 g，生石膏 40 g，大棗15g，炙甘草10g，清半夏 20g，豬苓 4 g，澤瀉 7 g，桂枝 3 g，人參 10 g，山茱萸10 g，煅磁石 10 g，3 劑，2 000 mL 水煎服至 600 mL，分溫日3服。同時囑患者外用凡士林，服上藥2 h后，遍身輒輒，微似有汗。服藥3劑后，腰背部水腫明顯消退。服用安羅替尼2周期后CT評價疾病穩定（SD）。

5診：2018年8月23日，癥見：胸悶、氣短較前改善，食欲較前好轉，仍乏力，便溏，肉眼血尿，尿頻、尿急，舌脈同前。尿白細胞（+），隱血（+++），辨證：陽虛不攝血證，擬方四逆湯合交泰丸加澤蘭，以溫陽補氣攝血、化瘀止血，具體組成如下：黑順片15 g，炙甘草 30 g，干姜 30 g，肉桂 6 g，澤蘭10 g，黃連1 g，中藥3劑，每日3次。安羅替尼減至10 mg。

6診：2018年10月9日，癥見：食后腹脹顯著，舌脈同前，辨證：脾虛氣滯證，擬方厚樸生姜半夏甘草人參湯：厚樸40 g，生姜40 g，清半夏22 g，炙甘草10 g，人參5 g，中藥3劑，每日1劑，每日3次。服上藥3劑后腹脹明顯改善。服用安羅替尼4周期后CT評價SD。另外，2018年10月4日，癥見：頭暈左眼視物有光圈感，請眼科會診后診斷：雙眼高血壓性視網膜病變。安羅替尼減至8 mmHg。

7診：2018年11月1日，癥見：頭痛、頭暈，余癥同前。血壓180/120 mmHg。辨證：陽虛水泛證，擬方四逆湯合苓桂術甘湯：黑順片15 g，炙甘草30 g，干姜 20 g，黃連 1 g，肉桂 6 g，茯苓 20 g，桂枝 15 g，生白術10 g，炙甘草10 g，中藥15劑，每日3次。服藥后血壓降至160/100 mmHg。2018年12月1日，測血壓220/120 mmHg，尿常規示：隱血(+++)，蛋白尿(+++)，囑患者永久停用安羅替尼。2019年2月4日因心肺功能衰竭死亡。

2 討論

1診：患者精神差，主要以肺部癥狀為主，然總體證候復雜，虛實夾雜，舌脈不符。《傷寒論》281條：“少陰病，脈微細，但欲寐也。”治病求本，本于陰陽，舍證從脈，辨證屬少陰寒化證，給予四逆湯回陽就逆，遵從張仲景“觀其脈證，知犯何逆”，重視脈證之意。

2診：“大凡陽虛陰盛之人，滿身純陰，皆宜扶陽，驅逐陰邪，陽旺陰消，邪盡正復，但初服辛溫，有胸中煩躁者，有昏死一二時者，有鼻血出者，有滿口起泡者，有喉干喉痛目赤者。”患者出現舌尖疼痛，此是陽藥運行，陰邪化去，從上竅而出也。故四逆湯方合反交泰丸，肉桂∶黃連6∶1，大劑量肉桂引火歸原，黃連防止附子、干姜熱藥太過，寒熱格拒。服用藥11劑后，雙下肢水腫改善，血栓未查見。《神農本草經》言：“附子味辛，溫，破癥堅積聚；血瘕；附子通行十二經脈，走而不守破癥積。”患者因陽虛致瘀，血不利則為水，當以四逆湯溫陽活血。

3診：出現巔頂痛，惡心、欲吐，考慮血壓升高所致。《傷寒論》309條：“少陰病，吐利，手足逆冷，煩躁欲死者，吳茱萸湯主之。”378條：“干嘔，吐涎沫，頭痛者，吳茱萸湯主之。”辨證：少陰厥陰合并病，故四逆湯合吳茱萸湯，服藥后巔頂痛緩解，血壓下降。

4診：出現腰背部水腫，患者長久臥床加之低蛋白血癥，故見上癥。上焦水宜發汗，《金匱要略》13條：“咳而上氣，此為肺脹，其人，目如脫狀，脈浮大者，越婢加半夏湯主之。”此屬陽虛內有水飲所致，擬方四逆湯合越婢加半夏湯加味，麻黃∶石膏3∶4，麻黃、石膏相配伍，辛溫與辛涼合用，麻黃得石膏，宣肺平喘不傷津，石膏得麻黃清肺不涼謁，加人參、山茱萸、煅磁石仿張錫純從龍湯之意，防越婢加半夏湯發汗太過，撥動腎根。

5診：出現肉眼血尿，考慮為安羅替尼不良反應，腫瘤患者多屬高凝狀態，離經之血便是瘀，故以四逆湯合交泰丸溫陽補氣攝血，加用澤蘭化瘀止血，其性溫通達，活血祛瘀行水，具有通經散結而不傷正的特點，經服中藥及靶向藥減量后，肉眼血尿逐漸轉陰。

6診：現食后腹脹，患者陽虛日久，長期臥床、手術致腹腔臟器解剖結構紊亂致中焦氣滯，故以厚樸生姜半夏甘草人參湯溫中健脾，行氣消脹。

7診：因高血壓致頭痛、頭暈。《金匱要略》云：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，茯苓桂枝白術甘草湯主之。”茯苓止膈中痰水，水腫淋結；桂枝主治溫筋通脈，止煩，出汗；白術消痰水，逐皮間風水結腫。諸藥合用，利水消腫，仿利尿劑降壓之用。

卵巢屬中醫“胞宮”“女子胞”之腑，卵巢癌屬于中醫“癥瘕”“腸覃”“積聚”等描述的疾病范疇。虛處受邪是卵巢癌發生發展的首要條件，痰濁凝滯，阻滯氣血，瘀血停聚，癌毒侵襲，三者相互作用，發為卵巢癌。痰濁、血瘀、癌毒是卵巢癌發生發展以及轉移的重要因素[3]。本例患者陽虛血瘀成毒蘊結于胞宮，病程日久，陽虛致水飲內停，水瘀互結。服用四逆湯加味前后5月余，一派陽虛較前明顯改善，中藥以扶陽、發汗、利水為基礎，配合靶向藥去邪，攻邪與補陽均緩消緩補，正如岳美中所言：“治療急性病有膽有識，治療慢性病有方有守。”

鹽酸安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶（RTK） 抑制劑，可抑制 VBGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-Kit、PDGFRβ 的激酶活性[4]，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。已有前期研究顯示鹽酸安羅替尼可顯著抑制卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤的生長，并可導致部分腫瘤縮小[5-6]。本例患者因卵巢癌晚期導致胸悶、氣短，嚴重影響生活，就診時一般情況差，體力狀況（ECOG）評分：4分，卡氏（KPS）評分：40分，經口服四逆湯加味等對癥支持治療后ECOG評分：3分，KPS評分：60分；在患者不能耐受化療、放療、拒絕基因檢測、求生欲望強烈等情況下給予口服鹽酸安羅替尼口服2周，停1周，21 d方案，此種給藥方式簡便，易操作。服藥期間出現肉眼血尿、高血壓、蛋白尿、手足綜合征不良反應，患者有高血壓基礎病，既往血壓最高達180/100 mmHg，服用安羅替尼期間血壓最高220/120 mmHg，通過口服中藥、硝苯地平片、依那普利片、靶向藥減量等處理，血壓控制在160～110/100～80 mmHg，肉眼血尿逐漸轉陰。服藥4周期后，CT評價SD，最終患者因出現不可耐受的不良反應，永久停藥，共服藥14盒。停藥后疾病進展致心肺功能衰竭，2019年2月4日死亡。總生存期7個月，綜上所述，經方聯合安羅替尼有效改善患者癥狀，延長其生存期。