肝癌影像組學(xué)的研究進(jìn)展

郭東輝，季倩，王洪海，鄭虹△

原發(fā)性肝癌是全球性的惡性腫瘤，發(fā)病率在惡性腫瘤中居第5位，死亡率居第2位，全球50%以上的肝癌發(fā)生在我國(guó)［1-2］。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝細(xì)胞癌-膽管細(xì)胞癌混合型等不同病理類型，其中肝細(xì)胞癌占到90%以上。手術(shù)切除或肝移植是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的主要手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移一直是影響肝癌療效的主要因素［3］。目前在圍手術(shù)期尚無(wú)對(duì)肝癌腫瘤生物學(xué)特征進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估的手段，在肝癌治療多元化的時(shí)代，如何對(duì)肝癌異質(zhì)性進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，是亟待解決的臨床問題。

1 影像組學(xué)的興起及在腫瘤中的應(yīng)用

影像組學(xué)的概念由荷蘭學(xué)者于2012年首次提出［4］，是近年來(lái)大數(shù)據(jù)技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像輔助診斷技術(shù)有機(jī)融合產(chǎn)生的新的評(píng)估方法。影像組學(xué)通過從影像中提取海量特征來(lái)量化腫瘤等重大疾病，可以有效解決因腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的難以定量評(píng)估的問題，進(jìn)而提高診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。影像組學(xué)通過對(duì)生物基因?qū)用孢M(jìn)行評(píng)估預(yù)測(cè)，進(jìn)而產(chǎn)生影像基因組學(xué)。影像基因組學(xué)旨在將影像成像特征與基因表達(dá)模式、基因突變和其他與基因組相關(guān)的特征聯(lián)系起來(lái)，便于深入理解腫瘤生物學(xué)特征和捕捉腫瘤內(nèi)在的異質(zhì)性。通過特定影像特征與潛在基因型相關(guān)聯(lián)，影像或可作為表達(dá)譜或基因組測(cè)序的替代物［5］，用來(lái)指導(dǎo)腫瘤的治療、預(yù)后以及療效評(píng)估，且其檢查無(wú)損傷、可重復(fù)，并可分析其中隱藏的細(xì)胞學(xué)、生理學(xué)和遺傳學(xué)信息。實(shí)體腫瘤具有空間與時(shí)間的異質(zhì)性，基于有創(chuàng)活檢的檢測(cè)方法具有局限性，不能反映整體腫瘤的生物學(xué)特征，而影像檢查有整體檢測(cè)腫瘤的獨(dú)特能力，允許觀察腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。通過整合大量的影像數(shù)據(jù)，將其轉(zhuǎn)換為高階的特征空間數(shù)據(jù)，影像學(xué)甚至可以超越腫瘤解剖和形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的邊界，對(duì)腫瘤的生物學(xué)特征進(jìn)行有效評(píng)估［6］。影像組學(xué)運(yùn)用醫(yī)學(xué)圖像推斷分子腫瘤數(shù)據(jù)，是傳統(tǒng)影像學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)等多學(xué)科的結(jié)合。

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的量化研究網(wǎng)絡(luò)將影像組學(xué)的建設(shè)及應(yīng)用框架分為五部分：（1）圖像的獲取及重建。（2）圖像分割及繪制。（3）特征的提取和量化。（4）數(shù)據(jù)庫(kù)建立及共享。（5）個(gè)體數(shù)據(jù)的分析［7］。影像組學(xué)常用的算法包括圖割法、半自動(dòng)分割算法、凸面算法等。影像組學(xué)常用的特征包括腫瘤統(tǒng)計(jì)學(xué)特征：直方圖強(qiáng)度，如高或低對(duì)照；紋理特征，如同質(zhì)性或異質(zhì)性；腫瘤形狀特征，如圓形或毛刺；小波特征等［8］。影像組學(xué)可以在一定程度上實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的整體評(píng)估，進(jìn)而對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，提高其生存質(zhì)量和預(yù)后效果。

2007年Segal等［9］開創(chuàng)性地從HCC患者增強(qiáng)CT圖像中提取影像學(xué)特征并和基因表達(dá)進(jìn)行對(duì)比，建立了28個(gè)與細(xì)胞增殖、肝臟合成功能及患者預(yù)后相關(guān)的影像組學(xué)特征標(biāo)簽，認(rèn)為這些圖像特征在一定程度上可以反映腫瘤中客觀存在卻無(wú)法肉眼識(shí)別的異質(zhì)性，提供重要的表型信息，有助于患者選擇個(gè)體化治療。此后，影像組學(xué)研究逐漸被應(yīng)用于腫瘤診斷、治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷中，在肺癌［10］、結(jié)直腸癌［11］、膠質(zhì)瘤［12］、頭頸癌［13］、乳腺癌［14］等方面都有相關(guān)研究報(bào)道。以下簡(jiǎn)要介紹影像組學(xué)在肝癌領(lǐng)域的研究應(yīng)用。

2 影像組學(xué)在肝癌領(lǐng)域中的研究現(xiàn)狀

2.1 影像組學(xué)用于肝癌的鑒別診斷 影像組學(xué)在鑒別肝臟良惡性腫瘤方面較傳統(tǒng)檢查手段有很大優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用潛力，可望提高肝癌診斷的準(zhǔn)確性，降低診斷成本。Echegaray等［15］利用增強(qiáng)CT紋理分析證實(shí)門脈期的紋理特征對(duì)肝局灶性病變的鑒別診斷錯(cuò)判率最低（13.57%），初步顯示了影像組學(xué)較傳統(tǒng)影像學(xué)在鑒別疾病特點(diǎn)上具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Huang等［16］通過CT平掃圖像利用支持向量機(jī)分類的方法（support vector machine classifier）鑒別肝臟良惡性腫瘤（80例惡性腫瘤，84例血管瘤），準(zhǔn)確率為81.7%，敏感度為75.0%，特異度為88.1%，該系統(tǒng)鑒別肝臟良惡性腫瘤具有較高的準(zhǔn)確性；在臨床操作中，對(duì)CT檢查中碘化造影劑不耐受的患者，基于CT平掃影像組學(xué)的應(yīng)用有望替代增強(qiáng)影像檢查。

2.2 影像組學(xué)用于評(píng)估肝癌的病理特征 先前已有研究表明肝癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、組織分化等是其預(yù)后的重要影響因素［17-18］，通過影像組學(xué)對(duì)肝癌病理特征進(jìn)行評(píng)估，可指導(dǎo)圍術(shù)期管理并作出合理的治療選擇。Bakr等［18］通過對(duì)28例接受肝癌肝切除患者的增強(qiáng)CT進(jìn)行定量影像組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了717個(gè)與MVI有相關(guān)性的穩(wěn)定的影像特征，進(jìn)一步交叉驗(yàn)證分析，結(jié)合動(dòng)脈期、門脈期的穩(wěn)健單相特征和δ特征，可識(shí)別MVI，這初步顯示動(dòng)脈和門脈期的圖像特征可能是肝癌MVI潛在的替代標(biāo)志物。在最近的一次研究中，通過提取增強(qiáng)CT動(dòng)脈期及門脈期肝癌病灶的影像組學(xué)特征，也發(fā)現(xiàn)其與MVI有關(guān)，這進(jìn)一步表明肝癌增強(qiáng)CT動(dòng)脈期和門脈期的一些影像組學(xué)特征或可作為預(yù)測(cè)肝癌MVI潛在的分子標(biāo)志物［19］。在另外一項(xiàng)基于CT的影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌病理分級(jí)的應(yīng)用研究中，研究者在腫瘤門脈期CT圖像中提取了17個(gè)一階統(tǒng)計(jì)特征、22個(gè)灰度共生矩陣（GLCM）特征、14個(gè)灰度行程長(zhǎng)度矩陣（GLRLM）特征及8個(gè)形態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)該影像組學(xué)特征在肝細(xì)胞癌Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)之間有明顯差別，基于門脈期CT影像組學(xué)標(biāo)簽可作為預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌為Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ級(jí)或Ⅲ～Ⅳ級(jí)的重要預(yù)測(cè)因子［20］。Fujita等［21］通過評(píng)估ICC患者與肝動(dòng)脈期強(qiáng)化模式的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)淋巴管浸潤(rùn)、神經(jīng)周浸潤(rùn)和膽道侵犯在低血管組明顯多于邊緣強(qiáng)化組和高血管組，低血管病變患者的無(wú)病生存期明顯短于邊緣增強(qiáng)或高血管病變患者，術(shù)前CT肝動(dòng)脈期低血管特征是影響無(wú)病生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2.3 影像組學(xué)用于預(yù)測(cè)肝癌的治療效果及預(yù)后情況 影像組學(xué)特征不僅可以對(duì)肝癌患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，而且可對(duì)肝癌治療效果及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估預(yù)測(cè)，進(jìn)而對(duì)治療方案進(jìn)行選擇。Li等［22］探討了CT紋理特征對(duì)肝癌治療決策的潛在參考價(jià)值，證明了使用紋理特征進(jìn)行HCC患者危險(xiǎn)分層的可行性，根據(jù)預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)高低進(jìn)而選擇肝部分切除術(shù)或肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。Fu等［23］在評(píng)估中晚期HCC預(yù)后的研究中，發(fā)現(xiàn)Gabor-1-90（Flter 0）、Gabor-1-135（flter 1.0）、Gabor-1-135（flter 1.5）、wavelet-2-d（flter 1.0）和wavelet-2-d（flter 1.5）與腫瘤的進(jìn)展時(shí)間顯著相關(guān)，這些紋理參數(shù)可以精確評(píng)估肝癌患者的預(yù)后，進(jìn)而幫助選擇合適的治療方案。一項(xiàng)影像組學(xué)評(píng)估接受放療的肝癌患者的局部控制及預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，局部治療效果最重要的協(xié)變量是腫瘤靶區(qū)體積和其巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC），影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)接受姑息性放療肝癌患者的預(yù)后情況，指導(dǎo)腫瘤治療方案的選擇與制定［24］。Blanc-Durand等［25］通過18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET建立影像組學(xué)評(píng)分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)其可將肝癌患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，2組之間的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總體生存期（overall survival,OS）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，18F-FDG PET影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)接受TACE患者的預(yù)后，并進(jìn)行TACE適應(yīng)證的篩選。Zhou等［26］從肝癌患者增強(qiáng)CT圖像中提取影像組學(xué)特征建立預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)的影像組學(xué)模型，另外篩選術(shù)前與肝癌復(fù)發(fā)的臨床影響因素建立臨床預(yù)測(cè)模型，結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床因素又建立綜合預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示綜合模型具有更高的預(yù)測(cè)性能，在傳統(tǒng)臨床因素中加入影像組學(xué)特征可顯著提高預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性。另一項(xiàng)CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)肝癌肝切除術(shù)預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，CT圖像腫瘤區(qū)域的Gabor和Wavelet特征，特別是動(dòng)脈期及門脈期的特征差異值，有可能比傳統(tǒng)指標(biāo)如BCLC分期提供更多的預(yù)后信息［27］。Aherne等［28］在對(duì)手術(shù)切除的ICC患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)壞死、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和血管套等3個(gè)影像學(xué)特征是術(shù)后死亡的重要影響因素。Becker等［29］在紋理特征與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)直方圖及灰度矩陣等紋理特征與肝轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移性的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤和肝切除術(shù)后殘留肝臟的CT紋理特征與患者OS及無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）有關(guān)，術(shù)前肝臟的CT紋理特征是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除預(yù)后潛在的生物標(biāo)志物，可用來(lái)預(yù)測(cè)肝切除后有潛在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者［30］。

3 挑戰(zhàn)與展望

影像組學(xué)應(yīng)用于腫瘤研究以來(lái)，研究熱度逐漸攀升。然而對(duì)于肝癌的腫瘤生物學(xué)特征及預(yù)后等方面的影像組學(xué)評(píng)估有突破性的研究成果并不多，原因可能有以下幾方面：第一，肝臟血供及影像學(xué)檢查較為復(fù)雜，肝臟血液供應(yīng)非常豐富，入肝血管包括肝固有動(dòng)脈和門靜脈，屬雙重血管供應(yīng)，其中不乏血管變異的存在，對(duì)于影像學(xué)檢查技術(shù)的要求較高，檢查技術(shù)復(fù)雜，同時(shí)易受呼吸運(yùn)動(dòng)影響，產(chǎn)生偽影而影響成像質(zhì)量。第二，國(guó)外病毒性肝炎患者較少，肝癌發(fā)病率較低，而影像組學(xué)相關(guān)研究目前尚處于起步階段，故在肝癌領(lǐng)域關(guān)注較少［31-32］。第三，肝癌癌灶多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊緣模糊，不便于勾畫和分割提取有效特征，加上有些病灶出現(xiàn)局部出血、壞死等，干擾因素較多，不利于數(shù)據(jù)特征的處理［33］。

盡管肝癌影像組學(xué)研究方法相對(duì)復(fù)雜，但其操作具有無(wú)創(chuàng)性，患者接受度高，因此具有應(yīng)用前景；這種方法可以對(duì)肝臟及肝癌病灶進(jìn)行整體性評(píng)估，有效評(píng)估腫瘤異質(zhì)性，進(jìn)而在術(shù)前預(yù)判腫瘤的生物學(xué)行為及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)肝癌患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，制定合理的臨床決策，具有臨床應(yīng)用潛力。雖然目前還有很多技術(shù)上的問題亟待解決，一旦技術(shù)上的瓶頸逐一克服，通過影像組學(xué)方法建立的一系列肝癌診斷、評(píng)估、預(yù)測(cè)的方法，臨床實(shí)用性強(qiáng)，可廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床診治工作中，帶動(dòng)肝癌進(jìn)入精準(zhǔn)治療階段，提高肝癌的臨床診療效果。