腫瘤影像組學信息挖掘與臨床應用

馮 琪，丁忠祥

(浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院 放射科，浙江 杭州 310006)

早期診斷和早期治療是提高惡性腫瘤治療效果、降低死亡率的關鍵。影像學在腫瘤的診療中發揮著重要的作用，超聲、CT、MRI和核醫學等檢查方法已成為診斷腫瘤疾病不可或缺的手段。但是這些常規影像檢查常不能準確反映腫瘤的異質性。隨著精準醫學的發展和腫瘤個體化治療的要求，常規影像技術已經不能完全滿足臨床決策的需要，影像組學(radiomics)應運而生。影像組學是一種新興的、發展迅速的疾病診斷和輔助檢測技術，使用一系列定性和定量的方法分析高通量圖像特征，從醫學圖像中獲取診斷、預測和預后信息。近年來，影像組學和深度學習成為醫學影像領域的研究熱點，尤其是在腫瘤成像領域。影像組學特征與腫瘤的基因表達、突變、組織病理學分級、微血管密度、腫瘤代謝和腫瘤侵襲性密切相關。影像組學技術不僅具有無創性，避免了樣本活檢的采樣錯誤，而且能夠對腫瘤整體進行精準定量分析，為腫瘤的早期診斷、預后和治療提供了新的依據。

1 影像組學的發展

“影像組學”概念最早由荷蘭學者Philippe于2012年提出[1]。事實上，這種分析醫學圖像的方法在影像組學這個術語出現之前就已經開始應用。比如，通過紋理分析技術證明圖像特征反映病變異質性的潛力，證實影像組學特征與臨床預后因素和臨床終點之間存在統計學上的顯著相關性[2-3]。Ganeshan等[4]對17例經病理證實的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的CT圖像進行紋理分析發現，粗紋理及細紋理特征與腫瘤代謝及分期相關。Manduca等[5]使用數字化乳腺X線片進行病例對照研究，評估大量圖像紋理特征與乳腺癌風險之間的關系。紋理分析是影像組學中有代表性的方法之一。

大量證據表明[6-7]，人類癌癥經常表現出瘤內表型異質性，這種異質性可能對腫瘤的發生發展和治療結果產生重要的影響。隨著對癌癥發生發展和癌細胞擴散分子機制研究的深入，體內醫學成像在癌癥研究領域的作用日益凸顯。通過在體內對整個病變進行三維成像并利用現有影像組學分析技術研究癌灶異質性，使影像組學進入了個性化醫療領域。

2 影像組學研究方法

影像組學分析流程通常分為五個步驟：(1)圖像獲取與預處理：收集解決臨床問題需要的數據集。由于使用不同的掃描儀器和不同的掃描模式，采集到的圖像參數差別很大。如何獲得標準的醫學影像數據是當前影像組學研究中亟待解決的基本問題。圖像預處理是大多數影像組學研究必須實施的，預處理方法包括配準、去噪、偏場校正、圖像不均勻性校正等。圖像預處理方法的選擇目前還沒有統一的標準。(2)感興趣區(region of interest, ROI)分割：勾畫出腫瘤目標區域，圖像分割算法主要包括基于閾值的分割算法、基于邊緣的分割算法和基于區域的分割算法。分割方法主要包括手動分割、半自動分割和自動分割三種。自動分割將成為未來影像組學研究的主要分割方法，可大大減輕科研人員的負擔。(3)特征提取：經常提取的特征分為幾大類，包括直方圖特征、形狀特征、小波特征、灰度共生矩陣和灰度長度矩陣等高階特征，目前常用的特征提取軟件有MaZda、Matlab、FSL和AK軟件等。(4)特征降維：如何在復雜的醫學圖像中選擇最具代表性的特征并恰當地描述其屬性是影像組學研究的關鍵問題。特征選擇方法主要包括常規的統計方法(t檢驗、單因素方差分析和相關性分析等)、最小絕對收縮和選擇算子、主成分分析和最大相關最小冗余等等。從特征集中選擇具有代表性的特征用于模型訓練。(5)分類和預測：是影像組學的最終目標，也是臨床應用的重點，完成影像組學模型的構建和驗證。

3 影像組學的臨床應用

3.1 肺癌 Kamiya等[8]對21例良性和72例惡性結節的密度直方圖進行分析，發現惡性結節的峰度更高、偏度更低；Coroller等[9]選取127例NSCLC患者，研究發現提取的影像組學特征可以預測局部晚期NSCLC在新輔助化療后的病理反應；另有研究[10]回顧性分析均接受化療的141例I～IV期NSCLC患者的訓練數據集以及3個外部驗證數據集，發現錐束CT影像組學特征在NSCLC患者總體生存和局部復發中具有互補預后價值。無創的影像組學技術可以提高肺癌診斷的準確性，有利于預后預測，可有效地幫助臨床醫生做出正確的臨床決策。

3.2 乳腺癌 Xie等[11]回顧性分析134例經病理證實的侵襲性乳腺導管癌患者，提出了一種結合傳統統計和基于機器學習的兩階段特征選擇方法，發現多參數MR影像組學的機器學習分析有助于乳腺癌免疫組化亞型的分類。Antunovic等[12]研究79例經過新輔助化療的乳腺癌患者的PET圖像，提取相關影像組學特征并建立多元Logistic回歸模型，提出PET影像組學特征可作為局部晚期乳腺癌患者病理完全緩解率的潛在預測因子。乳腺癌是一種異質性很高的腫瘤，影像組學鑒別乳腺癌分子分型在臨床診斷及治療上具有較高的應用價值。

3.3 膠質瘤 Itakura等[13]從121例腦膠質母細胞瘤MR圖像中提取定量圖像特征，根據這些特征將患者分為3類，發現組間的患者預后差異顯著，這種非侵入性的方法為膠質母細胞瘤的個性化治療提供了重要信息。Su等[14]回顧性分析220例經病理證實的膠質瘤患者的T2FLAIR圖像，提取了431個影像組學特征，揭示了影像組學特征與病理標志物之間的相關性，建立的多變量預測模型可以較準確地預測膠質瘤的組織學特征和生物學行為。這些研究結果表明影像組學技術能較好地實現腦膠質瘤的精準診斷和分級。

3.4 直腸癌 廣東省人民醫院劉再毅教授團隊和中國科學院自動化研究所田捷教授團隊合作，利用新興的影像組學方法研究結直腸癌手術患者的資料，將影像組學特征和臨床特征相結合，構建并驗證了基于影像組學標簽的預測諾模圖，輔助臨床術前對結直腸癌淋巴結轉移進行定量預測[15]。影像組學在直腸癌研究領域取得了飛速的進展。

3.5 其他應用 國內還有很多學者致力于腫瘤影像組學研究并取得了一系列成果，包括肺癌、乳腺癌、膠質瘤、肝癌、直腸癌等常見腫瘤疾病的研究[16-20]。從這些研究可以發現，影像組學方法能夠提供大量有價值的信息，可更好地輔助臨床癌癥診療。隨著人工智能(artificial intelligence, AI)的興起，許多科學家正在研究機器學習和深度學習的應用，影像組學研究又取得了重大進展。有學者提出了基于知識的多視圖協作深度模型在胸部CT上分離良、惡性肺結節，分析9個視圖平面上結節的表現和結節的異質性，采用自適應加權方案，取得了較高的分類效能[21]。以卷積神經網絡為代表的深度學習技術也引起了研究者們的極大興趣[22]。

4 影像組學目前存在的問題

影像組學作為一種非侵入性診斷手段，可用于腫瘤患者治療過程的多個階段，比如腫瘤的診斷、分期、放化療方案制定、療效及預后評估等。然而，目前的影像組學研究還存在一些問題。由于不同研究機構使用的圖像采集方法、重建算法、ROI分割方法等存在差異，大多數影像數據沒有實現標準化。另外，特征提取的工作流程非常復雜，涉及很多步驟，常常導致方法學報告不完整，因此目前很少有影像組學研究能夠完全被復制。還有很多影像組學研究使用的是自己開發的軟件，而這些軟件并不為大眾所共享。再者，用于影像組學研究的病例數量有限、假陽性率較高以及模型診斷效能過于樂觀等因素都會影響結論的普適性。雖然機器學習在影像組學研究中占有重要的地位，在機器學習模型中使用的算法更像一個黑盒子，對其中細節的進一步說明仍在研究中。許多科研小組將影像組學方法應用于腫瘤的回顧性研究，缺乏基因遺傳方面的數據，很少有研究涉及影像組學特征與患者基因組譜的相關性。大多數研究采取折中的解決方案，如選擇組織病理和免疫組化分析，而不是基因組學。目前，放射腫瘤學家認為僅憑影像組學數據不能夠決定患者的放射治療方案，還必須結合臨床和基因組學等其他信息。

5 總結與展望

影像組學研究為更好地實現癌癥個性化治療提供了很有前景的方法，目前已應用于多種腫瘤疾病的診斷、預后、組織分子分型及預測腫瘤基因表型。然而，影像組學技術還需要更好的標準化、更大的樣本量和更穩定的影像組學特征來支撐，并努力建立與臨床相關基因、病理特征和臨床結果之間的關聯，以提高研究質量，使之更好地應用于臨床實踐。

隨著AI技術的不斷進展，AI系統取代簡單、重復的診療任務不可避免。我們不僅要了解影像組學這一領域的迅速變化，更要積極參與并推動這一領域的發展。最后，匯總多學科意見，加強放射專家、腫瘤學專家、生物學家、物理學家和生物工程師等多學科領域人才的協作，是影像組學未來的發展趨勢。