局部枸櫞酸抗凝用于重癥患者血液凈化的研究進展

劉娜娜 綜述，闞建英 審校

（天津市中醫藥研究院附屬醫院ICU，天津300120）

連續血液凈化（continuous blood purifiation，CBP）技術是重癥監護病房（intensive care unit，ICU）對急性中毒、膿毒癥、急性腎損傷、頑固急性左心衰的危重癥患者的重要搶救及治療手段，在危重患者的治療中具有重要的應用價值。ICU重癥患者其本身凝血功能已經紊亂[1]，多伴有出血傾向或已經發生急性出血。ICU高危出血的患者接受連續床旁血濾治療，抗凝治療是其重要的組成部分。理想的抗凝劑應該滿足以下幾點：（1）抗凝劑維持血液凈化體外循環時間足夠長,抗凝劑量小。（2）抗凝劑的作用局限于濾器內,作用時間短。（3）抗凝劑出血的風險小,其抗血栓作用較強。（4）抗凝劑的監測方法簡單易行。（5）最好有相應的拮抗藥物對應抗凝劑應用過量的副作用。（6）抗凝劑不影響濾器的生物相容性,適合ICU危重患者的床旁應用。（7）抗凝劑長期使用沒有全身不良反應。使用肝素和低分子肝素抗凝可引起或加重出血的風險,枸櫞酸鈉在高危出血風險患者血液凈化中顯現出良好的有效性和安全性[2-3],是一種理想的抗凝劑。連續血液凈化使用枸櫞酸鈉抗凝,既不加重出血的風險,又解決抗凝的問題。

1 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝的原理

凝血Ⅳ因子為鈣離子,是凝血級聯反應的輔助因子，可以應用鈣離子缺乏減少凝血發生。枸櫞酸鈉在血液凈化中的抗凝作用是通過螯合體外循環中的鈣離子結合降低血清鈣離子濃度，螯合成枸櫞酸鈣，因此阻斷凝血過程從而發揮其抗凝作用。然后再通過補充葡萄糖酸鈣，維持患者體內鈣離子濃度，從而恢復患者機體凝血功能，主要將抗凝劑的抗凝效應限制在患者體外，降低患者全身出血的危險[4-5]，這種抗凝劑特別適合ICU出血及出血傾向的患者[6]。枸櫞酸鈉較傳統肝素相比對凝血機制的激活作用少[7]，發生出血風險較低，肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）及過敏反應發生率較少[8]，對改善ICU高出血的危重患者全身炎癥反應和其機體體外循環生物相容性效果顯著。枸櫞酸鈉其分子量較小，形成枸櫞酸鈣螯合物大部分可以自由通過濾器而清除，余下的枸櫞酸鈣螯合物可以通過肝臟、腎臟及骨骼肌轉變為碳酸氫根離子，為了減少對機體本身凝血功能的影響，需體內輸入葡萄糖酸鈣補充這些鈣的流失。ICU重癥高出血風險患者使用枸櫞酸鈉在CVVHD（連續性靜脈血液透析）治療中抗凝，4%枸櫞酸鈉開始以180 mL/h速度在濾器前滴入，血流速度為100 mL/min，保持濾器后游離鈣波動在0.25～0.35 mmol/L（濾器后檢測），游離鈣保持在0.5 mmol/L以下血液凈化的體外循環抗凝作用保持的時間較長，10%葡萄酸鈣開始以20 mL/h從濾器后外周靜脈端輸入，恢復患者機體凝血功能，維持患者全身正常鈣離子的濃度[9-10]。患者動脈端的血鈣濃度反映患者自身的鈣情況，反應患者的凝血功能，離子鈣的目標控制在1.10～1.25 mmol/L，根據患者動脈端離子鈣濃度隨時調整補鈣的速度[11]。

2 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的監測方法

使用枸櫞酸鈉在血液凈化中抗凝的監測手段主要是監測濾器前（動脈端）血氣分析的酸堿指標和離子鈣濃度，根據患者的病情4～6 h復查血氣分析，依據血氣的結果調整葡萄糖酸鈣輸入的速度，保持濾器前鈣離子濃度在正常范圍內波動，恢復患者的凝血功能，避免出現高鈣或低鈣血癥，從而保證患者體內代謝水平及離子鈣濃度處于一個穩定范圍內[12]。同時監測濾器后（靜脈端）的離子鈣是否達到目標值，通過調整患者的血流量和枸櫞酸鈉的量，使患者體外循環管路達到抗凝效果的最佳狀態。有學者提出可以通過pH值、陰離子間隙、總鈣濃度等指標來判斷患者是否有無枸櫞酸鈉體內的蓄積，但有時通過上述指標也不能完全評價患者目前是否存在枸櫞酸鈉在體內蓄積或者枸櫞酸中毒[13]。目前國外一些研究表明可以通過枸櫞酸分析試劑盒及抗凝機器人直接測量患者的枸櫞酸鈉的濃度[14]，克服了監測血漿鈣比值方法的缺點，從而直接評價患者體內是否存在枸櫞酸的蓄積。患者的血枸櫞酸鈉濃度高于1.44 mmol/L，在大多數危重癥患者能耐受枸櫞酸的程度還是個安全范圍。當三羧酸循環障礙發生乳酸升高時，使用枸櫞酸鈉進行血液凈化抗凝時存在枸櫞酸鈉蓄積的風險，所以使用枸櫞酸鈉進行血液凈化治療時還需監測乳酸。國外研究表明[15]當乳酸＞3.4 mmol/L、凝血酶原活動度＜26%時，血液凈化進行枸櫞酸鈉抗凝時容易發生枸櫞酸的蓄積。

3 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的生物相容性

枸櫞酸鈉在血液凈化抗凝時減少了白細胞和血小板下降，既降低患者體外循環中離子鈣濃度，同時抑制了高出血風險危重患者補體激活，抑制患者的黏附因子的表達，改善了濾器膜的生物相容性，研究表明在濾器膜上幾乎無血小板的沉積[16]，減少濾器膜表面的纖維蛋白層沉積，從而有利于患者的溶質清除。枸櫞酸鈉在危重患者血液凈化中抗凝的生物相容性優于傳統肝素抗凝，對危重高出血風險的患者可能起到抗炎、抗氧化的協同治療作用，較其他抗凝劑的使用有明顯的優越性[17-18]。Gabutti等[19]對9例血液透析患者用肝素或局部枸櫞酸鈉抗凝進行隨機對照交叉單盲試驗，試驗結果發現枸櫞酸鈉和普通肝素在血液透析抗凝效果相同，但是枸櫞酸鈉抗凝的補體的活性明顯增高（C3a水平增高），其患者的IL-1β分泌明顯降低，目前認為IL-1β分泌明顯降低不依賴抗凝調節和補體的激活。2012年KDIGO的AKI指南中對血液凈化中抗凝推薦：對于危重患者行CRRT中使用的抗凝劑，推薦無枸櫞酸鈉禁忌的患者，即使患者無凝血功能障礙及出血風險，使用枸櫞酸鈉進行CRRT抗凝作為重癥AKI的首選；存在出血風險的危重患者進行CRRT治療時優先選擇枸櫞酸鈉，而不是無肝素抗凝，應盡量避免采用魚精蛋白中和的局部肝素化的抗凝方式。

4 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中提高溶質清除效果

在高出血傾向的危重患者行CRRT中使用枸櫞酸鈉進行抗凝治療，枸櫞酸鈉可以提高溶質清除效果，其機制如下：（1）枸櫞酸鈉抗凝保持濾器膜的有效面積，通過減少血細胞粘附于濾器膜表面，減少了血栓形成，患者體外循環中溶質接觸濾器膜的概率增多，血液凈化清除的溶質就會增多，從而血液凈化的效果就顯著。（2）枸櫞酸鈉通過螯合體外循環中的鈣離子降低濾器中的血鈣濃度，降低患者補體的激活的發生率，從而改善生物相容性，使濾器膜表面的纖維蛋白層沉積減少，從而有利于患者的溶質清除。文獻報道枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中效果穩定，同普通肝素抗凝相比可明顯提高濾器內溶質的清除率[20-21]。

5 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的優點

ICU高危出血的膿毒癥患者由于骨髓巨核細胞系成熟障礙導致了血小板生成減少以及過度消耗導致血小板急劇下降，而普通肝素抗凝會在一定程度損失血小板，枸櫞酸鈉在此類患者進行血液凈化治療時避免全身抗凝，是一種較理想的抗凝劑的選擇。國內外已有多項研究提示枸櫞酸鈉在ICU有出血傾向或者已經出血的危重患者行血液凈化抗凝中顯示出其無可比擬的優勢性：（1）枸櫞酸通過螯合體外循環中的鈣離子形成枸櫞酸鈣，降低體外循環血清鈣離子濃度，從而實現血液凈化的抗凝作用，枸櫞酸鈉可以減少血液與濾器膜相互作用產生不良影響，提高溶質的清除效果。（2）枸櫞酸鈉在危重患者進行血液凈化抗凝中作用于濾器及外周管路，對ICU危重癥凝血功能紊亂高出血風險的患者血液凈化治療時大大降低了患者出血的風險[22]。（3）枸櫞酸鈉在高出血危重患者行血液凈化中的抗凝效果持久穩定，血液凈化溶質清除效果較其他抗凝劑效果好[21]。（4）枸櫞酸鈉無肝素抗原性，在血液凈化抗凝中不會發生肝素相關性血小板減少癥，特別適用于HIT的患者。對于術后患者、膿毒癥凝血功能紊亂的患者、嚴重多臟器功能衰竭患者，枸櫞酸鈉在血液凈化抗凝中較其他抗凝劑更具優勢[23]，并且枸櫞酸具有抗炎的作用，在上述患者進行血液凈化治療中應首先選用枸櫞酸鈉進行抗凝治療，其抗凝效果是安全、可行、有效的[24]。

6 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的缺點

枸櫞酸鈉在危重高出血風險患者行血液凈化治療中抗凝優勢明顯，但抗凝治療中也存在一些問題：（1）枸櫞酸鈉在行血液凈化的抗凝治療中由于其使用不當可能造成患者嚴重的低鈣血癥、枸櫞酸鈉中毒以及代謝性堿中毒[25]，也可能會出現代謝性酸中毒，如果我們不及時處理，可能造成危重患者在2～3 h內發生猝死。（2）ICU危重患者往往合并肝腎功能不全，或伴有低氧血癥，這些情況都會導致枸櫞酸鈉蓄積中毒和出血的風險。肝硬化患者使用枸櫞酸鈉進行血液凈化治療，由于其肝臟只能清除其體內枸櫞酸鈉的50%，由此可能會引起高鈣血癥和枸櫞酸鈣復合物的積累[26-27]。（3）枸櫞酸鈉在危重高出血風險患者行血液凈化的抗凝中操作復雜，監測的指標較頻繁，而且枸櫞酸鈉抗凝的補鈣速度問題尚未完全解決，枸櫞酸根與鈣或鎂螯合的比例目前還不是很清楚，這需要具有熟練的實踐經驗的醫務人員隨時判斷患者“鈣平衡”，這些都可能導致酸堿平衡失調及凝血功能的異常。

7 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的注意問題

高出血風險危重癥患者行血液凈化治療應注意：（1）低血壓的危重患者，血壓＜90/60 mmHg；（2）低氧血癥不可逆的患者，通常血氧飽和度＜60 mmHg；（3）肝功能衰竭的患者 ，TBIL＞60 μmol/L（排除溶血性黃疸，而是肝細胞黃疸）。如果有以上其中一點，我們應慎重使用枸櫞酸鈉對危重患者進行血液凈化抗凝治療。嚴重肝硬化患者嚴密監測，避免引起枸櫞酸鈣復合物的積累和高鈣血癥。有研究[28]顯示在嚴密的監測下，通過制定合理的方案和及時的調整，肝功能衰竭的危重高出血風險的患者行血液凈化可以應用枸櫞酸鈉抗凝治療。Gong給10例低氧血癥的患者行血液凈化治療用枸櫞酸鈉抗凝，治療過程中出現進行性加重的低游離鈣血癥和酸中毒，可以通過糾正患者的低氧血癥減少低血鈣及酸中毒。這些是我們在枸櫞酸鈉抗凝中應注意的問題。

8 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的展望

枸櫞酸鈉進行血液凈化治療中已拓展病種越來越多，這些危重患者大多合并出血傾向：腦外傷，腦出血伴急性腎功能衰竭患者[29-30]，燒傷后急性腎損傷患者[31]，心臟手術后發展為急性腎損傷合并肝功能損傷并有低流量綜合征的重癥患者[32]，肺出血腎炎綜合征患者[33]，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）患者[34]應用枸櫞酸鈉進行血液凈化治療，兒童急性腎功能衰竭行CRRT治療[35]，結果均表明應用枸櫞酸鈉對危重高出血傾向的患者行血液凈化治療是安全、有效、可行的。近年來還有部分學者將枸櫞酸鈉聯合小劑量肝素的這種聯合的抗凝方式用于危重患者的血液凈化治療中，發現它能延長管路壽命又不增加抗凝相關并發癥，還可以減少抗凝劑的總量使用。枸櫞酸鈉抗凝生物相容性良好，對患者血管內皮功能的損傷小，使患者的炎性細胞因子的釋放減少，減少患者的心腦血管疾病發生率，降低患者的病死率和死亡率。枸櫞酸鈉已經成為急性腎衰竭患者進行血液凈化治療的標準抗凝方式。隨著醫務人員對于枸櫞酸鈉研究的不斷增加和深入，枸櫞酸鈉將更多地應用于血液凈化治療中[36]。