計劃性肝切除術在肝細胞肝癌治療中的應用

張成武

張成武，主任醫(yī)師，教授，浙江省人民醫(yī)院肝膽胰外科、微創(chuàng)外科主任。浙江省151人才，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會腹部腫瘤專業(yè)委員會常務委員，浙江省醫(yī)學會腫瘤外科分會委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會微創(chuàng)外科專業(yè)委員會委員，浙江省抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)診治專業(yè)委員會委員。《肝膽胰外科雜志》編委，《World Journal of Gastroenterology》《Journal of Cancer Research and Therapeutics》《浙江醫(yī)學》《臨床肝膽病雜志》審稿專家。先后赴德國Charite醫(yī)學中心、美國Johns Hopkins醫(yī)院、美國Colorado大學醫(yī)院和中國香港威爾斯親王醫(yī)院訪問交流。多項科研成果獲省、廳級獎勵，發(fā)表專業(yè)論文100多篇，SCI論文10多篇。

肝細胞肝癌（HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，其全球發(fā)病率列所有惡性腫瘤的第5位，腫瘤相關病死率列第3位，其中約50%的HCC患者在我國境內[1]。目前，肝切除術是HCC患者獲治愈可能的首選治療手段，但僅10%~20%的患者在被確診時有手術切除治療的機會。肝切除術后剩余肝體積（FLR）不足和腫瘤遠處轉移是HCC患者不能進行手術切除治療的主要原因。因此，對于術前評估存在FLR不足的HCC患者，需要通過各種手段在較短的時間內有效增加FLR，使患者獲得肝臟手術切除治療的機會，即計劃性肝切除術。近年來計劃性肝切除術在HCC治療中的應用日益受到重視。研究表明，門靜脈栓塞術（PVE）、肝動脈栓塞化療術（TACE）聯(lián)合PVE、聯(lián)合肝臟隔斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）及其改良術式等均可有效增加HCC患者的FLR，顯著提高手術切除率及改善手術預后，是現(xiàn)階段實施計劃性肝切除術的主要技術手段[2-7]。現(xiàn)筆者對計劃性肝切除術在HCC治療中的應用作一總結，以供同行參考。

1 肝臟儲備功能評估和FLR測量

計劃性肝切除術的手術指征需要嚴格把握，患者肝臟儲備功能的準確評估以及FLR的精確測量是實施計劃性肝切除的前提。多數(shù)指南和共識認為，在肝臟儲備功能正常時，大范圍肝切除后正常肝臟FLR應為20%~25%以上，慢性肝病患者＞40%，肝硬化患者＞50%，以確保手術安全[8-9]。肝臟的功能非常復雜，臨床常用的血生化單一指標不能全面反映肝臟儲備功能，目前常用的不同肝臟儲備功能評分系統(tǒng)均綜合多項血液學指標，其中以Child-Pugh分級及MELD評分的應用最為普遍，Child-Pugh分級為A級或MELD評分＜9分的患者有較好的肝臟儲備功能。為更客觀、精確地評估肝臟儲備功能，近年來以吲哚氰綠滯留試驗（ICG）為代表的定量肝臟儲備功能檢測已在臨床上應用。ICG R15＞10%的患者提示肝臟儲備功能受損，ICG R15為10%~19%的患者FLR應≥40%，而ICG R15＞20%的患者則慎行PVE[10]。

FLR的測量主要依靠CT等影像學檢查手段，由于維持正常生理所需肝臟的體積與患者個體大小直接相關，將測得的肝臟體積與患者個體大小進行標準化處理可更加精確地評估FLR。Vauthey等[11]基于這個原則提出標準化FLR（sFLR）的概念并將其應用于臨床，sFLR為FLR與總測量肝臟體積（TELV）的比值，即sFLR=FLR/TELV。測量TELV的方法包括根據(jù)體表面積（BSA）、體重測算及CT容量分析法，其中根據(jù)BSA計算的TELV較其它方法相對簡單且較為精確，在臨床上最為常用。有研究探討除FLR外的肝切除術后預測肝功能的其它指標，如肝臟增生程度和動力生長率（KGR，即PVE等后每周的肝臟增生速率），結果表明與FLR及肝臟增生程度相比，KGR預測肝切除術后肝功能不全和病死率最為精確。以2.0%/周為臨界值，KGR預測肝切除術后肝功能不全的準確率、敏感度和特異度分別為81%、100%和71%[12]。

2 PVE

為提高大范圍肝切除的安全性和擴大手術指征，Makuuchi于1982年首先報道將PVE應用于肝門部膽管癌的術前處理，1986年Kinoshita在HCC患者肝切除術前實施PVE。PVE通過栓塞擬切除的病側半肝門靜脈使得健側半肝增生，以達到增加FRL的目的。因其適用于90%以上的患者且并發(fā)癥發(fā)生率低（約2.2%），是目前計劃性肝切除術最常用手段。PVE誘導肝臟再生的分子生物學機制十分復雜，其確切的觸發(fā)因素尚未被完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，栓塞側肝臟門靜脈周圍炎癥以及門靜脈血流轉向健側肝臟是肝臟再生的重要刺激因子，PVE后FLR的增加主要是克隆的擴增和細胞增殖，栓塞側肝細胞則發(fā)生凋亡而不是壞死。FLR的增生程度與門靜脈血流的轉流量呈正比，栓塞后前2周肝臟增生速度最快并可持續(xù)8周[13]。文獻報道PVE后34~37d，F(xiàn)LR可增加40%~62%，80%以上的患者可按計劃進行肝切除術[14]。考慮到等待FLR增生期間腫瘤進展的風險，一般認為PVE術后3~4周若FLR足夠即應及時施行肝切除術。

PVE對HCC患者術后腫瘤預后的影響尚不明確，雖然理論上可能有抑制門靜脈癌栓發(fā)展的作用，但目前缺乏臨床證據(jù)支持。而PVE后肝動脈血流的代償性增加有促進腫瘤生長的潛在風險。Tanaka等[15]比較了術前行PVE和未行PVE的HCC患者右半肝切除術后的長期生存情況，結果顯示兩組患者的術后無瘤生存率相似，但PVE組累積生存率顯著增高，他們將PVE組生存率高的原因歸結于有較好的殘余肝功能以更好地耐受包括再次肝切除手術等后續(xù)治療。Azoulay等[16]報道一組sFLR＜40%的肝硬化患者在大范圍肝切除前實施PVE，結果顯示所有接受PVE患者的FLR均顯著增加，且術后肝功能衰竭發(fā)生率和病死率均顯著降低，但與未行PVE組相比較，術后無瘤生存率無統(tǒng)計學差異。PVE擴大了HCC手術切除的適應證，使FLR不足的患者獲得手術治療的機會。肝硬化患者PVE后FLR增生速度較慢，通常需要4周以上的時間以獲得足夠的FLR。一項隨機對照研究表明，肝硬化患者行PVE后的FLR平均增長率為9%，而正常肝臟患者為16%；肝硬化PVE后不能獲得FLR足夠增長是大范圍肝切除術的禁忌證，因此PVE有助于更好地選擇適合大范圍肝切除的HCC患者[17]。值得注意的是肝硬化患者PVE并發(fā)癥較正常肝臟高，特別是繼發(fā)性門靜脈血栓形成。

3 TACE聯(lián)合PVE

198 6年Nakao首先報道 TACE聯(lián)合 PVE治療HCC。TACE聯(lián)合PVE應用的主要目的是TACE能有效抑制PVE后可能發(fā)生的腫瘤進展，并能阻斷HCC和肝硬化常見的肝動脈-門靜脈分流以促進FLR增生的效應。TACE聯(lián)合PVE應用的潛在風險是肝臟組織可能大片缺血壞死導致的嚴重并發(fā)癥。動物實驗結果顯示，TACE聯(lián)合PVE引起的肝功能損害是輕微可逆的，與單純PVE或TACE相比較，TACE聯(lián)合PVE抑制腫瘤生長的作用更強，也能誘導更高水平的腫瘤細胞凋亡[17-18]。Ogata等[19]報道，TACE聯(lián)合PVE組HCC患者FLR平均增長體積及增生速度明顯增加，80%患者病理學檢查示腫瘤完全壞死，而PVE組僅5%；TACE聯(lián)合PVE組HCC患者術后患者1、3、5年無瘤生存率顯著高于其它組。

TACE與PVE實施的時間間隔尚無一致意見，大鼠動物實驗結果顯示，同時結扎肝動脈和門靜脈可導致大范圍肝細胞壞死，引起肝功能損害和全身炎癥反應，兩者間隔48h實施則肝功能損傷明顯減輕[20]。絕大多數(shù)學者采用TACE序貫PVE實施計劃性肝切除術以策安全，即TACE術后間隔2~3周待肝功能恢復正常后再行PVE，PVE后4~6周再行肝切除術，這個時間間隔使得栓塞的動脈分支再通，避免栓塞肝段非腫瘤組織的完全壞死。有研究顯示，與單純PVE相比，TACE序貫聯(lián)合PVE并不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率，是同樣安全可行的[19,21]。鑒于TACE序貫PVE需要一定時間間隔，腫瘤仍有進展的風險，因此有學者在淺表位置的小肝癌患者嘗試TACE同期聯(lián)合PVE，未發(fā)生不良后果。Carlo等[22]報道對1例右肝巨大不可切除HCC患者實施同期TACE聯(lián)合PVE，4周后FLR增長150%，5周后行右半肝切除術，術后病理學檢查示腫瘤完全壞死，術后無并發(fā)癥發(fā)生，隨訪8個月腫瘤無復發(fā)征象。筆者團隊近期對數(shù)例術前測量sFLR不足的巨大右肝HCC患者行同期超選擇TACE聯(lián)合PVE，術后除血清轉氨酶一過性升高外，無相關并發(fā)癥發(fā)生，4~5周后FLR增長10%~20%，均按計劃完成右半肝切除術，初步提示同期TACE聯(lián)合PVE是安全有效的。但尚有待更多的臨床研究探討同期TACE聯(lián)合PVE的安全性及病例選擇范圍。

4 ALPPS及其改良術式

ALPPS由Schlitt在1例肝門部膽管癌患者中首先試行，2012年Schnitzbauer率先報道，經典手術分二期進行：一期為開腹結扎門靜脈右支及S4的門靜脈分支并離斷鐮狀韌帶右側肝實質，二期剖腹切除病肝。隨后的臨床結果顯示其在平均6~16d的時間間隔里誘導肝臟增生達47%~100%，95%~100%的患者完成二期的腫瘤切除術，即使有慢性肝病、脂肪肝及肝硬化的患者，也能在平均7d的時間FLR增生18.7%~100%[23-24]。ALPPS能快速誘導肝臟增生的機制尚有待進一步明確，目前認為主要與肝內門靜脈側支的離斷及肝實質離斷引起的生長因子釋放的顯著增加有關。因此，ALPPS被認為有望解決PVE患者在等待期間因FLR增生不足或腫瘤進展所導致的高達35%失敗率問題，是肝臟外科領域新的突破。但是，隨后的臨床研究表明ALPPS的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率明顯高于PVE，引起較多爭議[25]。文獻報道ALPPS誘導的增生肝細胞是不成熟的，與PVE不同，其雖然促進FLR體積的顯著增加，但FLR的功能并沒有相應增加，因此多數(shù)患者仍在肝切除術后發(fā)生肝功能衰竭而死亡[26]。

為了減少ALPPS的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率、改善手術預后，許多學者提出了多種改良術式。一些改良術式是為了擴大ALPPS的應用范圍，更多的改良術式是采用各種微創(chuàng)技術以減少并發(fā)癥和病死率，增加手術安全性，包括一期采用經皮或腹腔鏡射頻或微波消融技術、腹腔鏡下肝實質離斷技術或捆扎技術代替開腹肝實質離斷，以及經皮或開腹PVE技術代替開腹門靜脈結扎；二期腹腔鏡或機器人輔助肝切除術代替開腹肝切除術，各種技術在計劃性肝切除術的不同組合產生眾多改良術式[27]。筆者團隊近年來采用經皮射頻或微波消融聯(lián)合PVE對HCC患者施行計劃性肝切除術，取得較好的臨床效果[28]；且對1例FLR不足的原發(fā)性肝癌合并門靜脈主干癌栓患者成功施行了門靜脈取栓結扎聯(lián)合微波消融肝實質分隔的二步肝切除術，治療效果滿意[29]。新近研究表明，隨著患者選擇標準的調整、手術方式的改進以及圍術期管理的進步，ALPPS的術后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率已顯著下降，基本接近大范圍肝切除術的水平[30]。由于ALPPS及其改良術式操作目前仍較復雜，并且安全性尚低于PVE，臨床應用時應充分權衡利弊，較適合用于PVE失敗或FLR需短時間內快速增生的患者。

5 小結和展望

PVE、ALPPS及其改良術式等方法雖然能在不同程度上增加FLR，使得FLR不足的HCC患者獲得手術切除的機會，有效改善患者預后，但現(xiàn)有的各種手段均存在一定的局限性。PVE操作相對簡單，安全可行，但FLR增加速度相對緩慢；ALPPS雖能使FLR在短時間內快速增生，但并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，其長期的腫瘤學效果也有待進一步證實。進一步優(yōu)化患者選擇及微創(chuàng)技術的組合有望增加ALPPS的安全性與有效性[31]。臨床應根據(jù)HCC患者的具體病情，選擇個體化的計劃性肝切除治療方案。因此，進一步闡明肝臟增生的分子生物學機制，探索安全、有效且簡單的促進FLR增生的方法是計劃性肝切除術的發(fā)展方向。研究發(fā)現(xiàn)，PVE聯(lián)合健側肝內骨髓干細胞灌注能顯著加快FLR的增生速度。新近的研究初步顯示，經肝肝臟靜脈封堵術能顯著增加FLR，但臨床療效尚有待大樣本數(shù)據(jù)的證實[32]。