子宮腺肌病對子宮內膜容受性的影響

劉蒙蒙 張麗穎

子宮內膜容受性是指受精卵著床過程中子宮內膜允許其黏附、侵入并最終植入的一種綜合狀態，這一過程受到類固醇激素、細胞因子、黏附因子等多種因素調節，其中任何因素引起的子宮內膜容受性異?；蚪⒀舆t，都會引起胚胎著床失敗導致不孕[1]。因此，了解子宮內膜容受性的形成機制及影響其發揮生理功能的因素具有極其重要的臨床意義。子宮腺肌病的發病率居高不下，是影響育齡期女性健康的常見疾病[2]。大部分的不孕癥患者合并有子宮腺肌病并且得到了廣泛重視和深入研究[3]。本文就子宮腺肌病對子宮內膜容受性的影響進行綜述。

一、子宮腺肌病對子宮內膜容受性形態結構的影響

1.對宮腔結構及子宮內膜形態的影響

宮腔內解剖形態異常可能是子宮腺肌病患者不孕的重要原因。子宮體積增大及病灶的彌散性分布，導致妊娠率下降。有研究[4]表明，子宮腺肌病及腺肌瘤等內膜異位性疾病使盆腔結構發生改變，改變了宮腔的正常形態，從而干擾了受精卵結合和胚胎著床。大量研究發現,吞飲泡(pinopode,PP)可以作為子宮內膜容受性的形態學標記物。吞飲泡是子宮上皮細胞質膜頂端部分的突起,對卵巢甾體激素 (E2/P4)較為敏感。 研究還表明吞飲泡的表達量與胚胎著床率之間存在正相關,許多人由于PP的表達缺陷而致受精卵著床失敗。 因此認為它的出現可以作為一項非常好的評價子宮內膜容受性的標志[5]。有研究報道子宮內膜異位癥合并不孕的患者圍著床期子宮內膜PP較健康對照組減少,這表明子宮內膜異位患者可能存在種植窗子宮內膜發育障礙,導致胚胎不易著床。另外,Fedele等[6]研究了子宮內膜異位癥不孕患者排卵前子宮內膜的光鏡和電鏡下結構,光鏡下形態測量分析發現子宮內膜異位癥組腺體數、基質有絲分裂和有核下空泡的細胞數較對照組顯著減少；掃描電鏡顯示內異癥組腺腔分布不規則,77%的患者出現表面異質性,透射電鏡分析顯示異位癥組分泌細胞微絨毛少、發育不良、纖毛細胞的纖毛再生不全、發育不良。隨后的研究又發現,腺肌癥患者的子宮內膜對正常孕激素存在異常反應,可能與孕激素受體異常表達有關。腺肌癥患者子宮內膜超微結構改變的機制尚不十分清楚,生化改變可能是其結構改變的基礎。Mahute等還認為子宮內膜異位癥主要是子宮本身的疾病，即內膜到內膜下組織的病變,對腺肌癥婦女進行陰道超聲及 MRI的檢查發現內膜下肌層的浸潤性增生,引起子宮的改變是子宮內膜異位的標志,且這種變化可以解釋輕至中度異位癥所致的生育力低下[7]。

2.子宮內膜厚度

隨月經周期變化，子宮內膜的厚度、類型呈現規律性改變，反映內膜的功能狀態，可作為評價內膜容受性的簡便指標。子宮內膜的厚度是指子宮前壁、后壁的子宮內膜加宮腔間隙。有學者指出內膜厚度< 8 mm 子宮容受性明顯下降[8]。Isaacs 等[9]研究認為適合著床的內膜最佳范圍是≥10 mm。袁華等[10]研究結論認為子宮內膜適合著床的理想厚度是8.0～10.9 mm，與Isaacs 等[9]研究結果相符合。仝佳麗等[11]研究表明子宮內膜異位癥的在位內膜細胞的持續增殖，在位內膜細胞生長調控基因的異常表達及激素調節失衡均可導致在位內膜細胞增殖分化狀態的改變,從而細胞功能發生異常。

3.子宮內膜異位癥可能影響子宮動脈的血流動力學狀態

子宮腺肌病患者子宮動脈血流阻力增加，影響子宮血流灌注，從而減低子宮內膜的容受性；子宮內膜及內膜下血流減少導致內膜容受性下降可能是子宮內膜異位癥不孕的原因之一。

二、子宮內膜-肌層交界區的異常作用導致內膜容受性破壞

子宮內膜-肌層交界區像子宮內膜一樣，受體內激素的影響發生周期性變化，月經第8 ～ 16 天生長最快，能夠受激素調節并控制非孕子宮蠕動[12]。Mehasseb等[13]研究了正常子宮及子宮腺肌病子宮的細微結構，發現其有不同，即在子宮肌腺病患者子宮內膜-肌層交界區的細胞及細胞核增多，細胞核及線粒體結構異常，存在大量的髓磷脂小體等。子宮內膜-肌層交界區的破壞導致的子宮肌層異常的蠕動也會影響種植[14,15]。

三、子宮內膜ER 及PR 異常

子宮腺肌病患者雌、孕激素受體表達與正常對照組不同[16]。育齡期女性隨著月經周期ER-ɑ 表達持續發生變化，在增生期及黃體早期因雌激素作用表達增加，在分泌中晚期因孕激素的作用表達下降[16]。在分泌期ER-ɑ 降低非常重要，能夠抑制一些相關基因，在孕激素的作用下為子宮內膜容受性的建立提供信號。然而在子宮肌腺病組織中的各層孕激素受體表達均降低，孕激素可以降調節ER-ɑ，孕激素受體表達減少，使其失去作用的靶點，使ER-ɑ 持續高表達，改變了子宮的容受性，且與原癌基因( BCL-2 ) 的表達增加有關，

BCL-2 可以抑制細胞凋亡，使異位內膜持續生長而發生播散[17]。在分泌中期過度表達ER-ɑ 也可使內膜著床信號整合素-B3 表達減少，同樣改變了子宮的容受性[18]。在月經周期的分泌期子宮腺肌病中調節子宮內膜容受性的雌孕激素受體異常，影響受孕。

四、子宮內膜著床信號異常

與子宮內膜容受性密切相關的一些特異性、關鍵性蛋白表達的缺乏，導致子宮內膜容受性下降。這些蛋白為細胞黏附分子:整合素(integrins) 、選擇素(selectins) 、鈣黏素(cadherins) 等，它們是胚胎著床時所必需的，其中尤以整合素最為重要。整聯蛋白是目前研究最廣的反映內膜容受性的表達因子。骨橋蛋白是小的整聯蛋白配體，能連接B-3 整合素，調節著床時的滋養層細胞與內膜細胞的相互作用，而在子宮腺肌病患者著床期內膜的B-3 整合素及骨橋蛋白mRNA 及蛋白質表達均降低，使內膜容受性降低[19]。

五、基因異常

在基因組學方面，研究[20]表明，HOXA-10 不僅參與生殖系統的發育與正常子宮內膜的形成，而且在胚胎著床的過程中起關鍵的作用，表明正常表達HOXA-10 基因是著床及胚胎著床所必需的[21]。Fischer 等[22]發現，子宮腺肌病患者在分泌中期HOXA-10 表達明顯低于對照組，這可能也是子宮腺肌病患者著床率低的一個機制。而HOXA-10 基因對胚胎子宮發育及成人月經周期子宮內膜生長也很重要。

GdA 基因是一個代表宮內子宮內膜的潛在生物學標志物，實驗表明，在正常月經周期中，該基因有很大的變化，并通過雙向電泳、蛋白質印跡法、糖鏈去除及免疫熒光等方法，對內異癥在位內膜與正常育齡期女性內膜中的該基因的表達情況進行比較，發現內異癥患者在位內膜與異位病灶中GdA 表達及其結構改變，且與孕激素受體的表達模式改變相關聯，可以產生一定程度的孕激素抵抗作用，由此而形成一個容受性差的內膜環境[23,24]。

六、免疫異常

異位內膜作為異物被體內免疫系統識別，刺激機體產生異常的免疫反應。有研究[25]發現，子宮腺肌病患者的內膜異常分泌IL-6，也包括IL-8，過度表達IL-6 可能導致雌激素水平升高及孕激素受體和B-3 整合素減少，這些都與子宮內膜的容受性改變有關。

子宮腺肌病導致不孕不育的原因較復雜,本文主要討論子宮腺肌癥對子宮內膜容受性產生的影響，但相關研究較少。在臨床實踐中可以針對基因學角度、免疫治療或者藥物等多種方面進行改善對子宮內膜容受性的影響，增加不孕患者妊娠率的相關研究。