脂溶性維生素聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的臨床研究

劉友紅，焦貝蓓，王家祥

(1.河南科技大學第一附屬醫院兒科，洛陽 471000；2.鄭州大學第一附屬醫院兒科，鄭州 450002)

肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)屬兒科常見病，起病較緩慢，若及時規范處理，多數患兒預后良好。若治療不及時，可導致患兒支氣管擴張、胸腔積液和肺間質纖維化等呼吸道并發癥，還可累及神經系統、心血管系統和消化系統等，嚴重時導致后遺癥或危及生命安全[1]。文獻報道[2-3]，MPP患兒體內促炎/抗炎、調節性T細胞/輔助性T細胞17(Treg/Th17)比率均處于失衡狀態。目前，臨床對小兒MPP的治療包括對癥治療(化痰、平喘和止咳等)、抗生素控制感染、纖維支氣管鏡術等方法，其中抗生素干預是治療的關鍵。阿奇霉素是當前治療小兒MPP的一線藥物[4]。研究顯示[5-6]，兒童呼吸道感染采用脂溶性維生素佐治能明顯縮短病程，促進機體康復。本研究探討小兒MPP應用脂溶性維生素聯合阿奇霉素治療的臨床效果及對患兒機體促炎/抗炎平衡和Treg/Th17細胞平衡的影響，以期指導臨床抗MPP治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取收治的100例MPP患兒，均滿足MPP診斷標準[6]。其中男57例，女43例；年齡為1～11歲，平均6.3±1.4歲；病程2～14 d，平均8.1±2.6 d；體質量8.7～33.4 kg，平均21.2±4.7 kg。按照隨機數字表法將100例患兒隨機分成觀察組與對照組，各50例。其中觀察組男31例，女19例；年齡1～10歲，平均6.1±1.5歲；病程3～14 d，平均8.2±2.8 d；體質量9.1～32.8 kg，平均20.9±4.9 kg。對照組男26例，女24例；年齡2～11歲，平均6.4±1.1歲；病程2～13 d，平均7.9±2.5 d；體質量8.7～33.4 kg，平均21.4±4.6 kg。2組基線資料對比差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)》中制定的MPP診斷標準，經臨床表現及病原學、影像學等檢查確診者[6]；②1歲≤年齡≤11歲；③患兒及其法定監護人自愿受試并簽署知情同意書；④首次急性發病，病程≤14 d；⑤依從性良好，能積極配合常規查體和影像學、實驗室檢查等；⑥臨床資料完整；⑦入院前未有糖皮質激素、替加環素、阿奇霉素和克拉霉素等藥物使用史。排除標準：①難治性或重癥MPP患兒；②對本研究藥物過敏或過敏體質者；③依從性較差，無法有效配合診療者；④合并支氣管炎、先天性心臟病、院內獲得性肺炎、哮喘、支氣管異物或肺部先天性疾病者；⑤伴有肝腎功能不全或心腦血管疾病者；⑥患有風濕性肺炎、傷寒、衣原體肺炎、肺結核、百日咳、病毒/細菌性肺炎等疾病患者。

1.2方法 所有患兒均給予基礎治療，包括①飲食指導、臥床休息、保持呼吸通暢等一般治療；②霧化(止咳化痰、平喘)、氧療、退熱、鎮靜和補液等對癥處理。對照組：在基礎治療上加用阿奇霉素治療，方法：①將10 mg·kg-1·d-1劑量的注射用阿奇霉素(東北制藥有限公司，規格0.25 g，批號160305)加入280 mmol·L-1葡萄糖注射液均勻混合，調配阿奇霉素質量濃度為1.0 mg·mL-1，再靜脈緩慢滴注3 h，連用5 d；②再序貫口服10 mg·kg-1·d-1劑量的阿奇霉素片(輝瑞制藥有限公司，規格0.25 g，批號20160107)，頓服。觀察組在對照組的治療基礎上聯合脂溶性維生素[成都天臺山制藥有限公司，規格310.0～415.0 μg(維生素A 4.5～6.0 μg，維生素D22.9～3.5 mg，維生素E 90.0～120.0 μg，維生素K190.0～120.0 μg)，批號：151114，161203]治療；方法：0.2支·kg-1·d-1用100 mL濃度為280 mmol·L-1的葡萄糖注射液充分稀釋后給藥，每日1次，最大劑量≤2支，連用7 d。2組均連續治療14 d后觀察療效。

1.3觀察指標 (1)療效判定標準[7]：治愈：咳嗽、咽痛和胸悶等癥狀消失，體溫正常，X射線顯示肺部病變完全或基本吸收；好轉：以上癥狀明顯緩解，體溫正常，X射線顯示肺部病變部分吸收；無效：上述癥狀、體溫、肺部病變均未見改善。總有效率=(治愈+好轉)÷總例數×100%。(2)記錄對比2組一般臨床癥狀(如咳嗽、哮鳴音、喘憋和肺部陰影等)消失時間。(3)每位患兒均于治療前及治療14 d后運用酶聯免疫法各檢測1次促炎因子[γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-1β(IL-1β)]和抗炎因子[IL-10、轉化生長因子-β(TGF-β)]的血清質量濃度。(4)運用流式細胞術分析所有患兒治療前后外周血Treg、Th17細胞比例及其比值。(5)詳細記錄用藥期間每位患兒因藥物治療而致的腹瀉、稀便、頭暈、消化不良、味覺異常和血小板計數減少等不良反應。

2 結果

2.12組臨床療效比較 觀察組治療14 d后總有效率為94.0%(47/50)明顯高于對照組的78.0%(39/50)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表12組臨床療效比較

Tab.1 Comparison of clinical effect between the 2 groups (n=50)

組別治愈/例好轉/例無效/例總有效率/%觀察組1928394.0對照組10291178.0χ25.316P0.021

2.22組癥狀體征改善效果比較 觀察組各項癥狀體征消失時間較對照組均顯著縮短，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表22組癥狀體征改善時間比較

組別不同癥狀體征改善時間/d咳嗽哮鳴音喘憋肺部陰影濕羅音觀察組6.46±1.357.73±1.256.95±1.3311.43±1.727.23±1.46對照組5.22±0.935.84±0.875.54±0.919.56±1.485.67±0.89t5.3498.7756.1875.8276.451P0.0000.0000.0000.0000.000

2.32組促炎/抗炎因子比較 與治療前比較，2組治療后血清IFN-γ、IL-1β水平均顯著降低(P<0.01)，IL-10和TGF-β水平均顯著提高(P<0.01)；且觀察組改善更顯著(P<0.01)，差異均有統計學意義。見表3。

表32組促炎/抗炎因子比較

組別時間IFN-γ水平/ng·mL-1IL-1β水平/g·L-1IL-10水平/g·L-1TGF-β水平/ng·mL-1觀察組治療前35.46±5.2831.27±4.8515.64±3.69123.81±17.43治療后15.73±2.16?17.42±2.51?25.43±4.63?235.36±21.50?t24.45617.93311.69228.499P0.0000.0000.0000.000對照組治療前36.32±5.0730.06±4.9314.95±3.83119.94±18.22治療后21.64±3.4522.57±3.2820.77±5.29187.63±24.39t16.9278.9446.30115.722P0.0000.0000.0000.000

注：與對照組治療后比較*P<0.01。

2.42組Treg/Th17細胞平衡比較 2組治療后外周血Treg細胞比例、Treg/Th17比值較治療前均顯著升高(P<0.01)，Th17細胞比例均顯著降低(P<0.01)；且觀察組改善更顯著(P<0.01)，差異均有統計學意義。見表4。

表42組Treg/Th17細胞平衡比較

組別時間Treg/%Th17/%Treg/Th17觀察組治療前3.14±0.613.19±0.650.99±0.16治療后5.25±1.08?1.78±0.83?2.67±0.43?t12.0299.45725.892P0.0000.0000.000對照組治療前3.05±0.683.15±0.710.96±0.17治療后4.61±1.152.32±1.072.12±0.50t8.2574.57015.532P0.0000.0000.000

注：與對照組治療后比較*P<0.01。

2.52組不良反應比較 觀察組不良反應發生率為2.0%(1/50),較對照組的8.0%(4/50)略低，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表52組不良反應比較

Tab.5 Comparison of adverse reactions between the 2 groups (n=50)

組別腹痛/例腹瀉/例注射部位疼痛/例惡心/例總發生率/%觀察組00012.0對照組11118.0χ20.842P0.359

3 討論

肺炎支原體的特點是沒有細胞壁，能獨立實現自我復制。感染肺炎支原體的致病機制復雜，現代醫學認為MPP的病理生理過程為病原體肺炎支原體侵入呼吸道后，寄生于纖毛之間，并黏附在上皮細胞(EC)表面，對抗吞噬細胞的吞噬與黏膜纖毛的清除；再通過合成過氧化氫刺激呼吸道EC產生氧化應激反應、分泌相關毒素等途徑，侵襲、損傷呼吸道上皮，造成組織損傷，進而引起呼吸系統癥狀[8]。針對早期MPP臨床主要以大環內酯類抗菌藥物進行抗肺炎支原體治療，阿奇霉素治療MPP的作用機制與優勢包括:①通過與肺炎支原體核糖體50S亞基結合，抑制其轉肽過程，阻斷RNA的蛋白合成，但對核酸的合成無影響，進而起到有效抗肺炎支原體的作用；②通過促進細胞外基質蛋白分泌、減少活性氧產生和抑制巨噬細胞表達等方式，減輕中性粒細胞浸潤及阻止趨化因子與炎性因子釋放，從而達到抗炎效果；③具有免疫調節等藥理作用；④阿奇霉素具有組織穿透力強、半衰期長(藥效持久)、療程短和不良反應少等優勢[9-11]。

研究顯示[12]，健康體檢兒童均存在一定程度的脂溶性維生素A、D2、E缺乏問題。維生素D缺乏與兒童肺炎、哮喘、毛細支氣管炎、肺結核和反復呼吸道感染等呼吸系統疾病的發生密切相關[13-14]。Larkin A等[15]研究指出，兒童(≤5歲)發生急性下呼吸道感染的風險及嚴重程度與維生素D缺乏相關，及時補充維生素D是一種低風險、低成本的有效干預手段。脂溶性維生素(包括A、D2、E、K1)屬體內營養素，具有維持機體正常代謝及功能的作用，脂溶性維生素除了維持體內正常的生理功能外，還具有增強免疫功能、調節細胞因子等作用，因此無論是否缺乏維生素，適時補充適量的維生素都是很有必要的，尤其是在病理狀態下[16]。研究顯示，觀察組(脂溶性維生素聯合阿奇霉素)治療14 d后總有效率達94.0%，較給予阿奇霉素治療的對照組(78.0%)明顯增高，且觀察組咳嗽、哮鳴音、喘憋、肺部陰影和濕羅音等臨床癥狀消失時間較對照組均顯著縮短，此結果與謝輝[17]的報道相似；提示脂溶性維生素聯合阿奇霉素治療小兒MPP的效果切實。另外本研究中2組患兒用藥不良反應均以輕微腹痛、腹瀉和惡心等癥狀為主，觀察組不良反應率(2.0%)低于對照組(8.0%)；說明本聯合療法對減少MPP患兒不良反應更有利，究其原因可能與脂溶性維生素具有解痙、鎮痛及類激素樣作用有關；但2組差異無統計學意義，導致此結果的原因可能是本研究樣本量相對較少。

促炎/抗炎因子失衡在小兒MPP的發生發展中起到了重要作用，IFN-γ和IL-1β等促炎因子均處于高表達狀態，繼而激活、加速體內炎癥反應；IL-10和TGF-β等抗炎因子表達能力減小，從而對炎性反應擴展和巨噬細胞功能的抑制作用減弱；形成惡性循環，最終造成肺部組織持續損傷，病情加重[18]。本研究中觀察組治療后血清IFN-γ和IL-1β水平較對照組同期均顯著更低，IL-10和TGF-β水平則均顯著提高；提示脂溶性維生素聯合阿奇霉素治療方案在重建MPP患兒體內促炎/抗炎因子平衡上優勢顯著。分析原因可能與脂溶性維生素能通過抑制Th1細胞反應(下調IFN-γ和IL-2等細胞因子表達)、增強Th2細胞功能(促進IL-10和IL-4等分泌)，進而糾正Th1/Th2平衡密切相關[19]。有報道[20]，Treg/Th17細胞參與了小兒MPP的整個病理生理過程，正常生理狀態下，體內Treg/Th17細胞處于免疫平衡狀態，可保持機體內環境穩態；當肺炎支原體侵入肺部組織后，導致Treg細胞凋亡，引起免疫抑制功能降低；Th17細胞屬促炎細胞，此時處于過度激活狀態，可借助多種途徑介導肺部組織炎癥反應，出現免疫損傷；因此小兒MPP體內Treg/Th17細胞比率失衡，且與病情嚴重程度相關。本研究中觀察組同期外周血Treg細胞比例、Treg/Th17比值較對照組治療后均顯著提高，Th17細胞比例則顯著降低；說明小兒MPP采取本聯合方案治療在調控患兒Treg/Th17細胞平衡方面更具優勢。顧磊等[20]研究表明，脂溶性維生素可通過抑制Th17細胞生物活性、轉錄、維持、分化等方式，抑制Th17細胞功能。這可能也是本研究加入脂溶性維生素治療而發揮增效調節Treg/Th17細胞平衡的關鍵原因之一。

綜上所述，小兒MPP應用脂溶性維生素聯合阿奇霉素治療可明顯改善患兒癥狀體征，調控體內促炎/抗炎平衡和Treg/Th17細胞平衡，療效顯著，安全性高，值得臨床推廣應用。