帕瑞昔布超前鎮痛對脛腓骨骨折患者疼痛閾值及應激反應程度的影響

張從利，楊 菁

0 引言

脛腓骨骨折是骨科多發性疾病，多見于脛骨干骨折，主要是因直接或者間接暴力所致，局部腫脹、疼痛及畸形較為明顯，可出現重疊及成角移[1]。臨床多需實施外科手術，以達到解剖復位，但手術創傷較大，能夠刺激神經內分泌改變，引起明顯的疼痛及應激反應，影響術后患者恢復[2]。臨床數據顯示，良好的鎮痛模式對減輕應激反應及術后恢復有著重要價值[3]。超前鎮痛為圍手術期鎮痛的新理念，即于傷害性刺激發生前進行干預措施，避免中樞及外周神經敏化，起到消除或者減少傷害性刺激所致疼痛的作用[4]。帕瑞昔布作為一種伐地昔布前體藥，對環氧化酶-2(COX-2)可起到高選擇性抑制作用，從而抑制前列腺素的生成，調節外周及中樞系統，減輕疼痛[5]。本研究旨在探討帕瑞昔布超前鎮痛對脛腓骨骨折患者疼痛閾值及應激反應程度的影響，為骨折患者圍手術期的疼痛處理提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年1月至2017年10月收治的94例擇期行脛腓骨骨折切開復位內固定術患者，入選標準[6]：均經X線檢查明確診斷為脛腓骨干中下端骨折；明確外傷史，且為閉合粉碎性單側骨折；ASA分級Ⅰ～Ⅱ級；手術指征明確；既往無脛腓骨骨折史；受傷至入院時間在6 h以內；凝血功能未見異常；無藥物使用禁忌證；非妊娠及哺乳期。排除標準：多發性或者病理性骨折；麻醉藥過敏史；長期應用鎮痛藥物；內臟、神經等損傷；心、肝腎等基礎疾病。94例患者按隨機數表法分為觀察組和對照組，每組47例。對照組男27例，女20例；年齡22～61歲，平均(37.86±7.11)歲；損傷原因：重物壓傷26例，車禍傷10例，摔傷11例。觀察組男23例，女24例；年齡21～60歲，平均(38.69±6.40)歲；損傷原因：重物壓傷29例，車禍傷12例，摔傷6例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究家屬及患者均簽署知情同意書，且經過醫院倫理委員會許可。

1.2 方法 兩組患者術前均常規禁食，無術前用藥。入室后開放上肢靜脈，靜脈滴注500 ml乳酸鈉林格液(哈爾濱三精艾富西藥業有限公司，500 ml，批號：150420)。觀察組于麻醉誘導前30 min靜脈注射40 mg帕瑞昔布(深圳菲斯生物科技有限公司，50 mg，批號：150912)，對照組靜脈注射等量生理鹽水。兩組均緩慢靜脈注射3.0 μg/kg芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，2 ml∶0.1 mg，批號：140625)，1.5～2.0 mg/kg丙泊酚(江蘇恩華藥業股份有限公司，10 ml∶0.1 g，批號：140615)，0.9 mg/kg羅庫溴銨(上海旭東海普藥業有限公司，5 ml∶50 mg，批號：140610)。常規氣管插管，接通AM100B1型麻醉呼吸機(北京禾和春科技有限公司)，調整氧流量為2 L/min，呼吸比為1∶2，呼吸頻率為10次/min，潮氣量為8～10 ml/kg，維持呼氣末二氧化碳為4.0～4.7 kPa。再以靜吸復合維持麻醉，吸入1%～3%七氟醚(滬梅化工科技發展有限公司，120 ml，批號：140719)，靜脈泵注3～6 mg/(kg·h)丙泊酚，必要時追加0.05 mg/kg維庫溴銨及0.1～0.3 μg/kg舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，5 ml，批號：20141028)。術畢接通自控靜脈鎮痛泵(PCIA)，藥液配置：100 μg舒芬太尼加適量生理鹽水至100 ml，2 ml/h，負荷量為0.5 ml，間隔15 min鎖定10 min。記錄患者蘇醒時間、拔管時間、意識恢復時間，術后24 h PCIA按壓次數，用藥量。

1.3 觀察指標 ①視覺模擬評分(VAS)[7]：術后24 h進行，總分為10分，分數越高提示疼痛程度越明顯。②機械痛閾值：于入室時及術后24 h選擇Aesthesio型觸覺測量套件(深圳市瑞沃德生命科技有限公司)測定手術切口2 cm左右皮膚機械痛閾值。機械痛閾值=強度間距×最大似然估計值×Xf(刺痛感纖維所對應的最低刺激強度值)。③血液指標：于術前及術后24 h抽取患者外周靜脈血2 ml，常規處理后保存待檢。采用放射免疫分析法測定血漿β-內啡肽及血清去甲腎上腺素(E)及腎上腺素(E)水平，以酶聯免疫法測定血清皮質醇、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細胞介素-6(IL-6)水平。

2 結果

2.1 兩組蘇醒時間、拔管時間、意識恢復時間比較 兩組蘇醒時間、拔管時間、意識恢復時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組蘇醒時間、拔管時間、意識恢復時間比較

2.2 兩組疼痛指標比較 術前，兩組β-內啡肽、機械痛閾值比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后24 h，兩組β-內啡肽、機械痛閾值升高，兩組β-內啡肽、機械痛閾值、按壓次數、用藥量、VAS評分比較，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2、表3。

表2 兩組PCIA術后24 h鎮痛按壓次數、用藥量及VAS比較

2.3 兩組手術前后應激反應程度比較 術前，兩組皮質醇、NE、E及炎性因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后，兩組皮質醇、NE、E及炎性因子水平均升高，但觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4、表5。

2.4 兩組不良反應比較 兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

3 討論

脛腓骨骨折為全身骨折的常見類型之一，近年來其發生率呈上升趨勢，且多伴一定程度的血管損傷，容易出現骨折不愈合或者延長愈合[8]。盡可能地恢復小腿長度，維持持重和對線功能是其主要治療目的，但局部外固定的效果多不理想[9]。切開復位內固定是脛腓骨骨折的常用術式，可恢復骨折端的解剖關系，但其疼痛較為強烈[10]。近年來，超前鎮痛已逐步開展于外科圍手術期，阿片類藥物為既往超前鎮痛的首選藥物，具有起效快、鎮痛時間長等特點，但其大劑量應用能夠導致多種不良反應，甚至可導致藥物依賴[11]。

帕瑞昔布為COX-2特異性抑制劑，可快速轉化為有藥理活性的丙酸及伐地昔布，抑制花生四烯酸轉化至血栓素、前列環素及前列腺素，發揮解熱、鎮痛及抗炎作用[12]。但帕瑞昔布不影響COX-1活性，可維持機體正常凝血狀態及胃腸道黏膜完整性，無明顯胃腸道不良反應。有研究發現，帕瑞昔布用于外科全麻中可起到明顯的超前鎮痛效果[13]。本研究結果顯示，帕瑞昔布組和常規麻醉組蘇醒時間、拔管時間及意識恢復時間相似，說明其未影響患者蘇醒期質量，與陳陣等[14]報道結果一致。

表3 兩組手術前后β-內啡肽、機械痛閾值比較

表4 兩組手術前后皮質醇、NE及E水平比較

表5 兩組手術前后炎性因子水平比較

表6 兩組不良反應比較(例，%)

手術創傷能夠刺激前列腺素E及COX-2表達，激活外周傷害感受器，降低神經元疼痛閾值，并增加刺激敏感性，加劇疼痛[15]。機械痛閾值能夠直觀反映機體疼痛狀態，機械痛閾值越低機體對疼痛的耐受力越差，增強此值能夠減輕疼痛刺激。同時，突發性創傷刺激可增加β-內啡肽分泌，導致血液中β-內啡肽濃度上升。本結果顯示，帕瑞昔布組術后機械痛閾值高于常規麻醉組，β-內啡肽相對較低，術后24 h PICA按壓次數、用藥量、VAS評分也低于常規麻醉組，說明其鎮痛效果確切，可提高機械痛閾值，其機制可能為帕瑞昔布超前鎮痛能夠避免中樞敏化，從而增強鎮痛效果，減少因疼痛所致的內源性β-內啡肽分泌有關。

應激反應為機體抵抗外界刺激的非特異性防御反應，其反應過度能夠影響機體生理儲備功能，引起內環境失衡，產生系列嚴重并發癥，圍手術期創傷、疼痛能夠增強交感神經興奮性，分泌大量NE及E，導致皮質醇水平快速上升[16]。同時可激活免疫炎癥反應，CRP為急性時相蛋白，急性組織創傷后其濃度明顯增加[17]。TNF-α屬多功能細胞因子，疼痛刺激可誘導其大量分泌。IL-6作為一種典型的促炎因子，與機體損傷程度緊密相關。因此，圍手術期檢測上述細胞因子的改變，可準確評估手術創傷所致的應激反應程度。本研究結果顯示，術前，兩組皮質醇、NE、E及炎性因子差異無統計學意義，術后，以上指標均升高，說明其發生了明顯的應激反應，但帕瑞昔布組變化幅度較小，分析原因可能為帕瑞昔布能夠抑制COX-2表達，從而減輕感覺神經纖維所致的傷害性刺激，減輕應激反應，起到抗炎鎮痛效果[18]。皮膚瘙癢、惡心嘔吐、頭暈為臨床麻醉的常見不良反應，本研究中，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，說明帕瑞昔布超前鎮痛未增加術后不良反應。

綜上所述，帕瑞昔布超前鎮痛能夠提高脛腓骨骨折患者的疼痛閾值，減輕應激反應程度，促進術后機體恢復，是一種安全、有效的鎮痛方式。但由于本研究觀察時間較短，未隨訪術中注射帕瑞昔布對后期骨折愈合的影響，有待進一步研究證實。