鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑埃格列凈研究進展

宋兆芮，陶娌娜，劉姝鑫，李艷嬌*

0 引言

糖尿病(Diabetes mellitus)是以慢性高血糖為特征、由于胰島B細胞分泌胰島素絕對或相對不足而產生的代謝性疾病。預計到2040年，全球糖尿病患病率將達到6.42億[1]。2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)占所有糖尿病病例的90%～95%[2]。流行病學研究表明，我國成人糖尿病的確診人數已超過9 000萬，患病率高達9.7%，并且發病率還在逐年上升[3]。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(Sodium glucose co-transporter-2 inhibitors，SGLT-2i)作為新型口服降糖藥，是獨立于B細胞之外的非胰島素依賴型口服降糖藥物，以腎臟為靶點，通過抑制SGLT-2減少腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低T2DM患者的血糖。近年來已在歐美批準上市的SGLT-2i有4種，分別為達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、埃格列凈。其中，埃格列凈于2017年12月經美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準上市。

1 化學結構及降糖機制

埃格列凈(Ertugliflozin，PF-04971729)，商品名：Steglatro，由默沙東(MSD)和輝瑞(Pfizer)公司共同開發，是一種高度選擇性的SGLT-2i，對SGLT-2受體選擇性比SGLT-1高2 000倍[2]，其化學結構見圖1。

圖1 埃格列凈的化學結構

健康成人每天有160～180 g的葡萄糖通過腎小球濾過，其中99%以上的葡萄糖被腎小管重吸收。葡萄糖的重吸收主要通過兩類載體蛋白完成：鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLTs)和葡萄糖轉運體(GLUTs)。SGLTs有2種亞型，分別為鈉-葡萄糖共轉運蛋白1(SGLT-1)和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)。在正常生理條件下，SGLT-2負責腎葡萄糖重吸收的80%～90%，其余10%～20%由SGLT-1重吸收[4]。SGLT-2i的糖苷配基可與轉運蛋白的葡萄糖結合端競爭性結合，通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收來增加葡萄糖的排出，從而降低機體的血糖水平[5]。

2 藥動學

埃格列凈在單次口服給藥時迅速吸收，血漿濃度約1 h達到峰值，人體系統暴露劑量范圍0.5～300 mg，消除半衰期11～17 h[6]。Miao等[7]研究發現，埃格列凈與血漿蛋白結合率高(在大鼠和狗中為96%，在人體中為94%)，并且不依賴于在各物種中的濃度。埃格列凈的主要生物轉化途徑是葡萄糖醛酸化，通過UDP-葡萄糖醛酸轉移酶IA9、2B7參與形成2個主要的代謝物：埃格列凈-4-β-O-葡萄糖醛酸苷和埃格列凈-3-β-O-葡萄糖醛酸苷(M4a和M4c)。氧化代謝途徑通過細胞色素P450發揮較小的作用，產生單羥基化的代謝物(M1和M3)和脫乙基依他昔布(M2)。埃格列凈原型藥物腎臟排泄量約占給藥劑量的1%[8]。

3 臨床試驗

3.1 Ⅰ期臨床 一項研究(NCT01948986)評估了健康受試者和腎功能正常的T2DM患者或不同程度的腎功能損害患者口服埃格列凈的藥動學、藥效學、安全性和耐受性。共有36例受試者[包括腎功能正常(6例)，輕度(8例)、中度(8例)和嚴重(6例)腎功能損害的T2DM受試者，腎功能正常的健康受試者(8例)]，口服埃格列凈15 mg/d，在給藥前及給藥后96 h收集患者血液和尿液樣品，用于24 h內的藥物動力學評估和尿葡萄糖排泄量的測定。結果表明，與腎功能正常患者相比，伴有輕度、中度或嚴重腎功能損害的T2DM患者埃格列凈藥-時曲線下面積較高，但均值增加≤70%，不具有臨床意義[9]。

Pizer臨床研究組(CRU)進行了一項隨機、6序列、3周期的單劑量交叉試驗，評估了埃格列凈對健康受試者QT間期的影響。結果表明，埃格列凈100 mg/d(超治療量)不延長健康受試者的QTc間期。一項單劑量交叉試驗顯示，在健康受試者中，埃格列凈的藥代動力學不受食物影響。另有一些試驗證明了埃格列凈與二甲雙胍、西格列汀、格列美脲、辛伐他汀或利福平不存在有臨床意義的藥物間相互作用[6]。

3.2 Ⅱ期臨床 一項為期12周的隨機、雙盲、雙模擬、平行、安慰劑對照、劑量范圍內的Ⅱ期臨床試驗(NCT01059825)，評估了正在服用二甲雙胍的T2DM患者劑量范圍內埃格列凈的有效性與安全性。入選標準：18～70歲的T2DM患者，在入選前至少持續服用穩定劑量的二甲雙胍6周，可同時接受穩定的降壓和調節血脂治療，若患者同時接受其他口服降糖藥物治療，需在試驗前停用其他口服降糖藥至少8周。研究最終入選了328例患者(平均T2DM病史6.3年，平均糖化血紅蛋白HbA1c 8.1%)，患者被隨機分配到埃格列凈組[1 mg(54例)、5 mg(55例)、10 mg(55例)、25 mg(55例)]、西格列汀組[100 mg(55例)]和安慰劑組，每日早餐時服藥1次，以12周內HbA1c濃度的變化為主要觀察終點，以12周內體重、空腹血糖(FPG)和收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)的變化為次要終點。結果顯示，埃格列凈組(1～25 mg/d)能夠顯著降低平均HbA1c濃度(安慰劑修正的最小二乘均值變化：-0.45%～0.72%；P≤0.002)，數值上與西格列汀(100 mg/d)(安慰劑修正的最小二乘均值：-0.76%；P<0.000 1)相似；與安慰劑組(15.6%)比較，埃格列凈組(1 mg，44.0%；5 mg，42.9%；10 mg，38.6%；25 mg，36.2%)和西格列汀組(43.1%)患者HbA1c濃度降到7%以下比例更高；埃格列凈組(1～25 mg/d)患者FPG、體重、SBP均顯著下降，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白輕度增加，三酰甘油水平有所下降，并且顯示了良好的耐受性。埃格列凈在降低體重和SBP方面具有優勢而西格列汀沒有表現出類似特點[10]。

3.3 Ⅲ期臨床 VERITS MONO試驗(NCT01958671)是一項歷時52周的隨機、雙盲、平行、多中心研究，包括26周的安慰劑對照治療期(A階段)和為期26周的有效藥物對照治療期(B階段)，461例患者(年齡≥18歲、單純通過飲食和運動無法控制血糖，HbA1c濃度7.0%～10.5%)被隨機分配(1∶1∶1)到埃格列凈5 mg組、15 mg及安慰劑組，每日口服給藥1次。A階段結果顯示，與安慰劑相比，作為單藥治療，在26周內埃格列凈5 mg和15 mg組能夠有效控制血糖(兩組HbA1c分別降低0.99%和1.16%)，差異有統計學意義(P<0.001)，同時可以減輕體重，并有良好的耐受性[11]。

VERTIS MET試驗(NCT02033889)研究埃格列凈對二甲雙胍單藥治療(≥1 500 mg/d，≥8周)控制不佳的T2DM患者的有效性和安全性。621例受試者被隨機分到埃格列凈5 mg組、15 mg組或安慰劑組。第26周結果顯示，埃格列凈組HbA1c和FPG均顯著降低，與安慰劑組相比，埃格列凈5 mg組HbA1c下降0.7%(P<0.001)、FPG下降26.69 mg/dl(P<0.001)；埃格列凈 15 mg組則使HbA1c下降0.88%(P<0.001)、FPG下降38.25 mg/dl(P<0.001)[12]。

VERTIS FACTORIAL試驗(NCT02099110)是一項為期26周的調查性研究，用以研究埃格列凈(5 mg、10 mg)與西格列汀(100 mg)聯合治療與兩者單藥治療相比的安全性和有效性。1 233例受試者被隨機分到埃格列凈組(5 mg、10 mg)、西格列汀組(100 mg)、聯合治療組(埃格列凈5 mg+西格列汀100 mg、埃格列凈15 mg+西格列汀100 mg)。結果顯示，兩種劑量聯合治療組(埃格列凈5 mg+西格列汀100 mg、埃格列凈15 mg+西格列汀100 mg)患者的HbA1c均下降了1.5%，比單藥治療組更能顯著降低HbA1c、FPG，同時增加了HbA1c<7.0%的達標率，能更有效地控制血糖[13]。

VERTIS SITA試驗(NCT02226003)用于研究埃格列凈聯合西格列汀治療飲食和運動控制不佳的T2DM患者的療效。291例受試者按1∶1∶1隨機分組，分為埃格列凈5 mg+西格列汀100 mg組、埃格列凈15 mg+西格列汀100 mg組以及安慰劑組。26周后，與安慰劑相比，兩個聯合治療組的HbA1c降低幅度更大[埃格列凈5 mg(-0.68%，P<0.001)、埃格列凈15 mg(-0.76%，P<0.001)、安慰劑組(-0.1%)][14]。

VERTIS臨床開發項目的另一項研究VERTIS SITA2(NCT02036515)評估了在二甲雙胍和西格列汀的雙重聯合治療基礎上分別加用埃格列凈5 mg、15 mg和安慰劑的安全性和有效性。26周后結果顯示，與安慰劑組相比，埃格列凈5 mg和15 mg能夠更有效地控制血糖。與安慰劑組(-0.1%)相比，埃格列凈5 mg(-0.68%，P<0.001)和15 mg(-0.76%，P<0.001)的HbA1c平均降幅更大，同時能夠更顯著地降低FPG和增加HbA1c 7.0%的達標率[15]。在52周的研究中得到了類似的結果[16]。

VERTIS SU試驗(NCT01999218)是一項為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，1 326例二甲雙胍單藥治療(≥1 500 mg/d)控制不佳的T2DM患者(HbA1c為7.0%～9%)按1∶1∶1隨機分到埃格列凈5 mg組、15 mg組及格列美脲組。結果顯示，埃格列凈15 mg降低HbA1c效果與格列美脲相當。因此，埃格列凈可作為二甲雙胍控制不佳的T2DM患者使用磺脲類藥物的替代選擇[16]。

VERTIS RENAL研究(NCT01986855)是一項隨機、雙盲試驗，研究目的是在13個國家慢性腎臟疾病(CKD)患者中評估埃格列凈治療的安全性和有效性。將468例患者(正在進行包括胰島素和/或磺酰脲在內的標準糖尿病治療)隨機分配至埃格列凈5 mg組、15 mg組或安慰劑組。試驗發現，約17%的患者使用了被禁止使用的二甲雙胍，從而影響了對試驗主要終點的評估。在第26周，與安慰劑組相比，埃格列凈組(5 mg、15 mg)的體重、FPG和收縮壓降幅更大。盡管與安慰劑組比較沒有統計學意義，但對于在現有的降血糖治療方法控制不理想的T2DM和3期CKD患者中，埃格列凈具有控制血糖、降低體重和血壓的藥理作用[17]。

3.4 正在進行的試驗 在《新英格蘭雜志》上發表的EMPA-REG OUTCOME試驗是第1項證實SGLT-2i類藥物可以降低臨床心血管終點事件發生率的隨機雙盲安慰劑對照臨床研究[18]。大型試驗(EMPA-REG和CANVAS)顯示，恩格列凈和坎格列凈在心血管獲益后，FDA表示恩格列凈可以降低心血管死亡率。目前，達格列凈(DECLARE)和埃格列凈(VERTIS CV)的心血管結局試驗正在開展中。

4 不良反應

研究顯示，SGLT-2i在沒有顯著不良反應的情況下獲得了臨床療效，或者至少得到了很好的耐受性[19]。在埃格列凈試驗期間，各試驗組最常見的不良事件包括上呼吸道感染、腹瀉、生殖器真菌感染(GFIs)和由糖尿引發的罕見尿路感染(UTIs)，其中GFIs發生頻率女性多于男性[20]。研究期間，共有10例受試者出現低血糖、4例受試者發生頭暈，有癥狀的體液量減少(如脫水、低血壓和血容量減少)的發生率很低。另有研究發現，埃格列凈可能會使骨折、酮癥酸中毒及截趾風險增加[16]。埃格列凈的安全性與其他SGLT-2i類似[9]。簡而言之，埃格列凈具有較好的耐受性，大部分不良事件是輕度或中度的。

5 總結

埃格列凈作為一種新型SGLT-2i，不但降糖療效確切，而且其減重和降壓等額外獲益也被證實。與傳統降糖藥物相比，埃格列凈的降糖效果更好，代謝特點更穩定，且聯合協同作用更強。對于T2DM患者的治療，我們不僅要關注其血糖、血脂、血壓和體重等綜合指標，更要關注其發生心血管并發癥的風險。近期關于SGLT-2i可以降低心血管事件發生率的報道使其具有更為廣闊的應用前景，目前，對埃格列凈相關的臨床觀察和研究也在持續、深入開展，以期為糖尿病患者提供更優良的治療策略。