早期復發性流產患者血漿維生素D水平及其與D-二聚體的相關性研究

黃仲英，楊 麗，馬黔紅，沈瓊燕

(四川大學大學華西第二醫院/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041)

復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)通常指與同一個性伴侶連續發生2次或2次以上自然流產。RSA是影響育齡女性生殖健康的重要疾病，在有生育要求的女性中發病率為 1%～3%[1]。RSA病因復雜，其發病機理及治療是生殖領域的熱點和難點。近年，血栓前狀態在RSA 病因中日益受到關注。研究發現，母體高凝狀態與部分復發性流產的發生有關[2]。D-二聚體(D-DI)是交聯纖維蛋白特異的降解產物，是評估體內高凝狀態和繼發纖溶亢進的一個敏感指標[3]。有研究顯示，維生素D缺乏可影響 RSA患者的免疫狀態[4]，但是否與RSA的血栓前狀態有關，尚無研究報道。本研究探討血漿維生素D水平與D-DI之間的關系，以期為進一步闡明RSA的病因和探索臨床治療策略提供新的方向。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取 2017 年9月—2018 年 6 月在四川大學華西二院門診就診、3個月內未應用維生素 D及阿司匹林類藥物的179 例非孕期女性作為研究對象，年齡 25～44歲，血常規、肝腎功能、血糖、血脂、血壓及心電圖正常。對照組為有生育史、無自然流產史的健康女性，RSA組為有2次及以上妊娠10w以前自然流產患者。不孕組為無自然流產史的繼發不孕患者。3組研究對象年齡、體重指數(BMI)均無統計學差異(P>0.05)(附表)。

附表3組患者一般資料

組別例數平均年齡(歲)BMI(kg/m2)對照組4934.01±1.8321.32±1.78RSA組6534.32±2.5720.45±1.44不孕組6532.68±3.1220.52±1.69

1.2 研究方法

按照本院檢測常規，依據試劑盒說明書、儀器說明書來設置相關參數。采用化學發光法(Abbott)測定血漿總維生素D水平，參考內分泌協會臨床實踐指南，設定維生素D缺乏為 <10 ng/mL、維生素D不足為10～30 ng/mL、維生素D正常為30～100 ng/mL、維生素D過量為>100 ng/mL[5]。采用免疫比濁法檢測血漿中D-DI含量，設定非孕期正常范圍為<0.55mg/L FEU。

1.3 統計學方法

數據采用均數±標準差表示，采用SPSS 21.0軟件進行統計學處理。組間比較采用t檢驗，相關性分析采用Spearman 相關性分析。P<0.05視為差異有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 各組血漿維生素D 水平

對照組中，13 例(26.53%)為維生素D正常水平，35例(71.43%)為維生素D不足，1 例(2.04%)為維生素D缺乏。RSA組(65例)及不孕組(65例)患者中，各有64例(98.46%)為維生素D不足，1 例(1.54%)為維生素D缺乏。RSA組和不孕組患者血漿總維生素D水平分別為19.39±3.93、19.76±5.01ng/mL，低于對照組(26.94±5.84 ng/mL)，差異有統計學意義(P<0.05)；但RSA組和不孕組患者間維生素D水平無顯著性差異(P>0.05)(圖1)。

圖1 各組血漿維生素D水平注：*與對照組比較有顯著性差異

2.2 各組血漿D-二聚體水平

RSA組中，23例(35.38%)D-DI 高于正常參考值；不孕組中4例(6.15%)高于正常參考值；對照組中D-DI均在正常范圍。RSA組患者血漿D-DI檢測值為0.48±0.38mg/L FEU，高于對照組(0.25±0.16mg/L FEU)和不孕組(0.23±0.15mg/L FEU)，差異有統計學意義(P<0.05)。不孕組和對照組間D-DI水平無顯著性差異(P>0.05)(圖2)。

圖2 各組血漿D-DI水平注：*與對照組比較有顯著性差異

2.3 RSA患者血漿維生素D與D-DI的相關性

Spearman相關性分析顯示，RSA組內，血漿維生素D與D-DI水平為負相關(ρ=-0.211)，但差異無統計學意義(P=0.092)。

3 討論

維生素D主要參與鈣磷代謝過程。近年來，越來越多證據表明，維生素D在生殖過程中發揮重要作用，維生素D缺乏或不足與妊娠并發癥有關[6]。維生素D也是一重要的免疫調節因子，能夠通過細胞信號傳導通路參與機體免疫調節[7]。徐士儒等[9]報道，維生素D可能對 RSA 患者外周血 NK細胞毒性起著重要的調節作用。流行病學調查發現，維生素D缺乏是在世界范圍內普遍存在的現象[9]，妊娠期女性中也常見維生素 D缺乏[10]。本研究發現，179例育齡女性中，僅15例維生素D達正常標準；RSA患者中維生素D不足的比例較高，與既往報道一致[4，10]。RSA病因復雜，部分RSA的發生與母體高凝狀態有關[11]。生理狀態下，機體的血管功能、血液細胞成分，以及血液循環中的凝血因子、抗凝因子和纖溶系統等處于動態平衡，維持正常的血液流動。正常妊娠期為生理性高凝狀態，但當高凝狀態達到一定限度時，即傾向于血栓形成，與不良妊娠結局有關[12]。血栓前狀態(血栓形成傾向)即為病理性高凝狀態，具有引發血栓形成的多種血液學改變。血栓前狀態導致子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成、胎盤微循環發生障礙，影響母體與胎兒之間的物質交換，與RSA、胎兒生長受限、妊娠期膽汁淤積癥、子癇前期等產科并發癥的發病有關[13-15]。D-DI生成或增高反映了凝血和纖溶系統的激活，是評估體內高凝狀態和繼發纖溶亢進的一個敏感指標[3，16]。本研究發現，RSA組患者D-DI水平顯著高于對照組和不孕組。D-DI含量顯著增加，說明患者存在血栓前狀態的風險增加。推測早期RSA患者由于多次流產造成體內凝血與纖溶系統的失衡、纖溶系統受損、血管內微血栓形成，導致多種纖溶因子激活，引起D-DI水平升高。本研究對RSA組患者的維生素D和D-DI水平進行相關性分析顯示二者存在弱的負相關，但差異無統計學意義，可能與樣本例數偏小有關。RSA患者維生素D不足的比例較高，這些患者外周血 D-DI水平高于對照組。結果提示，維生素D不足的 RSA 患者有 D-DI增高的傾向。維生素D不足或缺乏，有可能通過增加RSA患者血栓前狀態的風險，參與RSA的發生，其機制尚待進一步研究探討。在臨床工作中，需關注育齡女性的維生素D不足問題，對于RSA和不孕患者，建議進行維生素D的常規檢測，以期及早發現和糾正維生素D不足及缺乏，進一步改善妊娠結局?！?/p>