紫杉醇及其脂質體治療卵巢癌療效與安全性Meta分析

汪寶樁，孟光興

（廣東藥科大學醫藥商學院，廣東 中山 528400）

卵巢癌侵襲性強、診斷難，在婦科腫瘤疾病中其發病率排第三，死亡率居首[1]。由于其轉移風險高且早期無典型癥狀，且大約70%的患者疾病發展到晚期才被確診，其5年生存率僅為27%[2]。目前，腫瘤細胞減滅術聯合鉑類綜合化學治療(簡稱化療)是卵巢癌的主要治療方式，但70%的患者仍會復發，且約25%復發患者對鉑類藥物耐藥[3]。紫杉醇是從植物提純而來的高效廣譜抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機制為破壞微管再生系統，促進微管蛋白聚合，作用于G2和M期影響腫瘤細胞有絲分裂，并致使其死亡[4]。雖然紫杉醇在卵巢癌化療中活性較強，但用藥選擇性差，易引起不良反應；同時，由于在水中溶解度低，需添加助溶劑，易造成過敏反應[5]。紫杉醇脂質體是利用脂質體雙分子層包封紫杉醇，改變藥物在體內的分布，避免助溶劑導致變態反應，降低毒副作用，提高患者耐受性[6]。本研究中對納入文獻采用Meta分析，系統評價紫杉醇及其脂質體治療卵巢癌的療效和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCT），盲法不限；納入研究的語言為中文和英文，研究地域不限；研究對象為經病理學診斷證實為卵巢癌的患者，化療前受試者心、肝、腎功能均正常，血尿常規及心電圖等檢查無異常，性別、年齡不限；干預措施為試驗組給予紫杉醇脂質體、對照組給予紫杉醇，或兩組均采用相同基礎治療，同時試驗組加用紫杉醇脂質體，對照組加用紫杉醇；結局指標為總有效率[按世界衛生組織（WHO）制定的標準療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定和進展(CR＋PR)]；不良反應，按WHO的抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分級標準（0～Ⅳ度）判斷。

排除標準：非RCT；結局指標不符合研究；伴嚴重感染疾病；心、肝、腎功能嚴重損傷；多次發表的同一研究(僅保留信息最全的1篇)；會議報道及案例報道。

1．2 檢索策略

檢索的國外數據庫：PubMed，Embase，Cochrane Library和 Web of Science，英文檢索詞為“Ovarian Neoplasms” “Paclitaxel Liposome” “Paclitaxel” “Randomized Controlled Trial”，上述檢索詞以主題詞和自由詞形式進行檢索。檢索的國內數據庫：中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫(維普網)和中國期刊全文數據庫(中國知網)，中文文獻檢索詞為“卵巢癌”“紫杉醇脂質體”“紫杉醇”等。各數據庫檢索時間為自建庫至2018年3月。

1．3 資料提取與質量評價

最終納入15篇，然后由2位研究者分別獨立提取數據，若有不同意見，則在第3位研究者協助下確定。提取內容包括一般信息（題目、作者、發表年份和病例數）、研究特征（分組方法、各組患者的基線數據、干預及對照措施）、結局指標（總有效率、不良反應）。采用Cochrane系統評價手冊（5．0．1版）對納入文獻進行質量評價[7]，包括隨機分配方法、分配方案隱藏情況、是否采用盲法、結果是否完整、是否選擇性報告研究結果，以及其他可能的偏倚。

1．4 統計學處理

采用RevMan 5．3統計軟件分析。計量資料采用標準化均方差作為效應量，計數資料采用比值比（OR）作為效應分析統計量，各效應值均給出估計值及95%置信區間（95%CI）。對納入研究進行異質性檢驗，若各研究間無統計學異質性（P＞0．10，I2≤50% ），則采用固定效應模型分析；若有統計學異質性(P≤0．10，I2＞50%)，則采用隨機效應模型分析；若異質性較大，不適合定量合成數據，則僅進行描述性分析。

2 結果

2．1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征

初步檢索出162篇文獻；閱讀標題和摘要初篩，排除不相關和重復文獻81篇；閱讀原文全文復篩，排除不符合標準的文獻66篇；最終納入15篇RCTs[8-22]，合計1 088例患者。各研究患者例數均為40～120，年齡22～79歲。15篇文獻均提到采用隨機分組[8-22]，但僅有3篇具體描述采用隨機數字表法[10，12，16]。15項研究中分配隱藏、盲法及其他可能的偏倚均不清楚，無選擇性報道結果，文獻研究數據完整。

2．2 Meta分析結果

2．2．1 總有效率

15篇文獻[8-22]報道了總有效率。546例患者采用紫杉醇脂質體，其中365例完全緩解或部分緩解；542例患者采用紫杉醇，其中342例完全緩解或部分緩解。各研究間無統計學異質性（P＝1．00，I2＝0），采用固定效應模式分析。結果顯示，紫杉醇及其脂質體治療卵巢癌療效相似[OR＝1．20，95%CI（0．92，1．55），P＝0．18]，詳見圖1。

2．2．2 不良反應

1)血液系統

白細胞減少：14個研究[8，10-22]報道，試驗組299例，對照組 327例。各研究間無統計學異質性（P＝0．94，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組發生率明顯低于對照組[OR＝0．70，95%CI（0．51，0．94），P＝0．02]。詳見圖 2 A。

血紅蛋白減少：9 個研究[8，12-13，16-17，19-22]報道，試驗組94例，對照組132例，各研究間無統計學異質性（P＝0．36，I2＝9% ），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組發生率明顯低于對照組[OR＝0．54，95%CI（0．38，0．76），P＝0．0006]。詳見圖 2B。

血小板減少：12 個研究[8，10-14，16-17，19-22]報道，試驗組152例，對照組183例。各研究間無統計學異質性（P＝0．63，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組血小板減少發生率明顯低于對照組[OR＝0．56，95%CI（0．38，0．81），P＝0．002]。詳見圖 2 C。

2)非血液系統

脫發：12 個研究[8，10-14，16-17，19-22]報道，試驗組 291 例，對照組 304例。各研究間無統計學異質性（P＝0．94，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組發生率無明顯差異[OR＝0．70，95%CI（0．46，1．06），P＝0．10]。詳見圖3 A。

圖2 血液系統不良反應的Meta分析森林圖

圖3 兩組治療導致非血液系統不良反應Meta分析

肌肉痛：13 個研究[8，10-14，16-22]報道，試驗組 74 例，對照組 217例。各研究間無統計學異質性（P＝0．78，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組發生率明顯低于對照組[OR＝0．21，95%CI（0．15，0．28），P ＜0．000 01]，詳見圖 3 B。

呼吸困難：6個研究[10-14，21]報道，試驗組 3例，對照組 19例。各研究間無統計學異質性（P＝0．92，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組呼吸困難發生率明顯低于對照組[OR＝0．22，95%CI（0．08，0．60），P＝0．003]。詳見圖 3 C。

惡心嘔吐：7 個研究[10-14，21-22]報道，試驗組 99例，對照組 170例。各研究間無統計學異質性（P＝0．24，I2＝25%），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組惡心嘔吐發生率明顯低于對照組[OR＝0．35，95%CI（0．25，0．50），P＜0．000 01]。詳見圖 3 D。

皮疹：12 個研究[8，10-14，16，18-22]報道，試驗組 23 例，對照組 93例。各研究間無統計學異質性（P＝0．68，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組皮疹發生率明顯低于對照組[OR＝0．21，95%CI（0．13，0．34），P ＜0．000 01]。詳見圖 3 E。

面部潮紅：4 個研究[8，12-13，21]報道，試驗組 35 例，對照組 64例。各研究間無統計學異質性（P＝0．17，I2＝40%），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組發生率明顯低于對照組[OR＝0．41，95%CI（0．25，0．68），P＝0．0005]。詳見圖3 F。

腹瀉：6 個研究[10-14，21]報道，試驗組 28例，對照組33例。各研究間無統計學異質性（P＝0．65，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組腹瀉不良反應發生率無明顯差異 [OR＝0．80，95%CI（0．45，1．43），P＝0．46]。詳見圖 3 G。

2．3 發表偏倚分析

采用總有效率為指標進行倒漏斗圖分析，其橫、縱坐標分別為 OR和 SE[log（OR）]。結果顯示，15個研究全部位于95%CI內，分布基本對稱，表明納入文獻發表偏倚對結果影響可能性不大，詳見圖4。

3 討論

紫杉醇接觸細胞后結合微管蛋白，促進微管蛋白聚合，致使細胞有絲分裂停止在G2期和M期，最終導致腫瘤細胞死亡。由于紫杉醇在水中溶解度小，臨床使用需加入助溶劑聚氧乙烯蓖麻油，但溶劑在體內降解會釋放組胺導致嚴重不良反應。而脂質體作為紫杉醇載體，剔除由溶劑誘發的變態反應，改變體內藥代動力學，能減輕毒副作用。

圖4 總有效率倒漏斗圖

本研究中納入研究Meta分析結果顯示，兩組治療卵巢癌總有效率無明顯差異，故兩組療效無差異。試驗組白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肌肉痛、呼吸困難、惡心嘔吐、皮疹均及面部潮紅等不良反應發生率均明顯低于對照組，但兩組脫發和腹瀉發生率無明顯差異。

文中研究雖均提及“隨機對照”，但大多數文獻未具體描述隨機方法，且納入患者的年齡范圍、化療藥物用量、化療周期并非完全一致，部分研究并未描述卡氏生活質量（KPS）評分，所納入研究的盲法、分配隱藏和其他偏倚均不清楚，這些差異可能會影響評價質量。此外，部分結局指標（如面部潮紅）研究病例數較少，雖然合并分析所得結論有意義，但仍需更多大樣本、高質量RCT確認。由于紫杉醇脂質體僅在我國上市銷售，本研究所納入研究對象均為中國患者，研究結果基本不存在異質性，所得研究結論能反映我國患者實際情況。

綜上所述，與紫杉醇相比，紫杉醇脂質體療效相似，且毒副反應減少。但由于本研究納入文獻數量和質量的局限，上述結論有待更多大樣本、高質量的RCT驗證。