保肝藥預防抗腫瘤藥物肝損傷用藥合理性評價

吳麗芳，卓雙塔，林 濤

（廈門醫學院附屬第二醫院藥學部，福建 廈門 361021）

世界衛生組織（WHO）統計結果表明，全球因肝病導致的死亡病例中，藥物性肝損傷（DILI）占比已上升至第5位[1]，而抗腫瘤藥物引起的肝損傷占DILI的20%～25%[2-3]，防治 DILI早已成為研究重點。治療DILI可使用復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿等保肝藥改善肝功能[4-5]。臨床醫師為預防化學治療（簡稱化療）藥導致的肝損傷可能會常規給予保肝藥，這不僅增加了藥品毒副作用和患者的經濟負擔，還可能干擾化療藥的療效。本研究中回顧性分析臨床藥師干預前后的保肝藥使用情況，以促進保肝藥的合理使用。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：年齡大于18歲；已確診為腫瘤并在住院期間進行化療；住院期間使用保肝藥。

排除標準：保肝藥用于治療中毒性肝炎等適應證或防治非化療性肝損傷。

病例選擇與分組：住院病歷均來源于某院醫院信息系統（HIS），分別選取臨床藥師干預前（2017年3月至6月）和干預后（2017年8月至11月）腫瘤科使用保肝藥的相關住院患者156例和112例，分別納入對照組和干預組。對照組中，男89例，女67例，平均年齡59歲；干預組中，男66例，女46例，平均年齡57歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。統計兩組患者的基本信息，以及抗腫瘤藥物／保肝藥（包括復方甘草酸苷片、膠囊、注射液，異甘草酸鎂注射液，多烯磷脂酰膽堿注射液，還原型谷胱甘肽注射液，注射用腺苷蛋氨酸，雙環醇片）用藥品種、用藥原因、給藥方法、療程、費用；是否有肝臟疾病，觀察抗腫瘤藥物使用前后的肝功能變化。

1．2 方法

制訂用藥標準：根據《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）[6]、《腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識》（2014版）[2]、《福建省惡性腫瘤輔助治療臨床用藥指導原則（試行）》、《新編藥物學》（第17版）及保肝藥說明書，并結合美國醫學文獻數據庫檢索“保肝藥”及我國科技期刊的相關文獻，制訂腫瘤科合理預防性使用保肝藥的標準。

開展合理使用保肝藥培訓：分析對照組患者的病歷發現，保肝藥不合理使用主要類型為適應證不適宜、用法用量錯誤及聯合用藥不適宜等方面，針對發現的不合理用藥情況，對腫瘤科醫護人員進行保肝藥藥效學、藥代動力學、用法用量、藥理毒理及不良反應等方面的基礎知識培訓，并對臨床出現的典型不合理用藥和不良反應案例進行詳細分析。

審核醫囑及查房干預：臨床藥師及時審核醫囑，并通過查房詳細了解患者的病情及生理狀態，及時與醫師溝通，協助醫師調整治療方案。

1．3 統計學處理

2 結果

結果見表1和表2。

表1 兩組患者不合理用藥情況比較[例（%）]

表2 兩組患者肝損傷類別比較[例（%）]

3 討論

3．1 藥學干預的必要性及效果

臨床醫師習慣性給予化療患者保肝藥以預防可能出現的肝損傷，可能會忽略藥物本身的副作用及聯合用藥對機體的影響。如房澍名等[7]指出，甘草酸對體內代謝有較大影響，長期大量應用有可能引起高血壓、低血鉀、浮腫、高血糖、惡心、腹瀉及頭痛等不良反應。因此，臨床藥師應積極干預保肝藥的使用。

本研究中，臨床藥師通過審核醫囑、查房干預和開展合理使用保肝藥培訓，使預防性應用保肝藥的合理性不斷提高。干預組預防性使用保肝藥的比例明顯較對照組低，但化療藥引起的肝損傷并未明顯增多（P＞0．05），這與相關文獻報道的抗腫瘤藥聯合化療中保肝藥無法降低轉氨酶等肝功能指標一致[8-9]。可見，預防性使用保肝藥對減緩或制止因化療而導致的肝損傷無意義，臨床應慎重使用。

3．2 不規范用藥類型

適應證不適宜：毛敏等[10]指出，由于保肝藥說明書過于強調“改善肝功能異常”，臨床醫師常誤認為保肝藥可以“廣泛用于各種原因導致的肝功能異常”，忽略了藥品本身帶來的藥物性肝損傷。對于藥物性肝損傷，我國首部《藥物性肝損傷診治指南》[6]和相應專家共識[2-3]均指出，無高危因素患者不主張預防用藥。因此，臨床醫師應正確評估風險，進而合理用藥。參照《福建省惡性腫瘤輔助治療臨床用藥指導原則（試行）》，結合專家共識，制訂抗腫瘤患者可預防性使用護肝類藥物的范圍為存在以下至少一項危險因素，包括有慢性肝病史，既往化療發生肝功能損害，接受可能會導致肝功能損害的藥物，化療前已有肝功能異常。

用法用量錯誤：藥物的限定日劑量應參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2015年版）[11]和《新編藥物學》（第17版）[12]推薦的常用日劑量，結合保肝藥說明書，如復方甘草酸苷注射液的治療劑量應為每日1次，每次20～80 mL。在擔心藥物本身毒副作用或干擾化療藥作用的情況下，存在用量少于正常劑量（如15 mL）的現象。

聯合用藥不適宜：臨床為預防化療性肝損傷，普遍存在聯用保肝藥的現象。但有研究表明，2種以上的保肝藥對DILI未顯示更好的療效，且大部分保肝藥本身也存在肝毒性，故《藥物性肝損傷診治指南》(2015年版)建議，不可使用3種及以上保肝藥預防DILI。監測中發現3種以上保肝藥聯合使用現象，臨床藥師從不同保肝藥的作用機制分析，建議臨床在應對使用抗腫瘤藥物引起的急性肝損傷時，使用抗炎藥＋解毒護肝藥即可。

3．3 合理用藥建議

應以我國專家共識、藥品說明書為準，參考相關文獻資料，制訂我院醫護人員使用的《保肝藥臨床預防性使用規范手冊》，為臨床醫師合理預防性使用保肝藥提供準則；臨床藥師應加強監督保肝藥預防性使用的合理性，減少不合理使用給患者帶來的危害及經濟負擔；定時通報保肝藥的不合理使用現象及改正措施；臨床藥師應對是否使用保肝藥進行評估，協助醫師做到用藥個體化，保證用藥的合理性、安全性、有效性。

臨床藥師可通過合理用藥的講座、簡報及《藥訊》等方式，深度宣傳保肝藥預防性使用的目的、意義及不合理使用危害；通過審核醫囑、臨床查房、開展合理使用保肝藥培訓等措施，有效提高保肝藥預防性使用合理性。但部分臨床醫師原有的用藥習慣、對化療性肝損傷的擔心及患者的依從性較差等，仍是影響保肝藥合理使用的重要因素。因此，臨床藥師應努力提升自身專業素質，通過藥學干預積極服務于臨床，促進臨床合理用藥，從而提升醫療質量。