中醫藥治療肝內膽汁淤積性肝病的研究進展

吳海濱 李京偉 譚梅傲 李琦 林基偉 陳博冕 汪棟材(通訊作者)

518033深圳市中醫院治未病中心，廣東1

518033深圳市中醫院脾胃病科，廣東2

510504廣州中醫藥大學第一臨床醫學院中醫內科學，廣東3

422000邵陽市中醫院肝病科，湖南4

518033深圳市中醫院中醫內科學，廣東5

膽汁淤積是由于某些因素造成膽汁生成和流動機制受到影響而導致的一種疾病，會導致患者出現吸收不良、黃疸、皮膚瘙癢等癥狀，嚴重的甚至會導致患者出現肝功能衰竭、肝硬化。中醫藥治療是臨床上常用的治療該疾病的方法，對中醫藥治療該疾病的研究進展進行研究，有著很大的臨床研究意義。本文中，先就近5年來中醫藥治療肝內膽汁淤積性肝病的研究進展進行了論述，再就中醫藥治療肝內膽汁淤積性肝病的優勢及缺點進行了分析。

研究進展

調節相關蛋白及酶的表達：經過國外學者臨床研究發現，甘草中所含有的甘草酸元素，可以通過激活孕烷受體(PXR)來促進石膽酸的代謝過程，并且對膽汁酸的合成過程產生抑制作用，進而降低石膽酸對肝造成的損傷作用；除此之外，甘草中的異甘草素還可對肝細胞的損傷模型產生保護機制，進一步降低肝損傷。國內的研究學者在上述基礎上進行了實驗，將β-甘草次酸轉染進入肝癌細胞中，通過PCR技術檢測β-甘草次酸在不同時間對法尼醇X 受體(一種膽汁酸的內源性受體)活性以及表達的影響，結果發現，β-甘草次酸可有效降低法尼醇X 受體的活性，并對其表達過程產生抑制作用[1]。經過臨床研究發現，丹參中所含有的丹參酮這一元素，可以通過促進PXR 的分泌，來達到誘導與石膽酸代謝機制相關基因表達的目的，如促進MDR1、CYP3A 等基因的表達，從而促進石膽酸的分泌[2]。臨床研究表明，通過五酯片可以有效治療患者肝功能異常、肝炎等疾病。國外學者通過臨床上以小鼠為實驗體進行的實驗研究發現，通過給予因膽汁淤積導致的肝病小鼠一定劑量的五酯片，可以有效降低小鼠的肝壞死的癥狀。小鼠的膽汁淤積是由于石膽酸的誘導作用而產生的，而五酯片可以有效提高PXR 相關表達基因的表達能力，同時研究顯示，五酯片內所含的元素可以有效激活人體內的PXR，從而達到促進其表達的作用。五酯片通過促進PXR 的表達，進而促進石膽酸的代謝，達到有效抑制膽汁淤積情況的產生，最終達到降低因膽汁淤積產生的肝病率的目的[3]。根據臨床數據顯示，當患者出現膽汁淤積的情況時，往往伴有膽紅素含量升高的癥狀，而研究也表明，促進膽紅素的代謝可以有效改善患者的膽汁淤積的情況。赤芍在臨床上被認為是初級膽紅素代謝的絕佳藥物，國內學者羅琳等人通過研究發現，赤芍可以有效提高肝微粒體氧化酶的活力，促進與膽紅素代謝的相關轉化酶的作用機制，進而達到促進膽紅素代謝的目的[4]。

抗炎癥和抗氧化作用：經過對發病機制的研究發現，當患者出現膽汁淤積的癥狀時，患者體內的肝細胞會伴隨著發生過氧化反應，而反應產物會導致患者的肝細胞受到損傷，進而導致患者因肝臟保護機制受損而出現肝病；同時發現，膽汁酸是導致肝炎的主要物質。研究發現，可以通過抑制肝細胞的過氧化反應以及抑制膽汁酸的分泌或是促進其代謝來減少膽汁淤積對患者肝細胞的傷害。臨床研究發現，芍藥苷可以通過降低總膽汁酸、膽紅素等物質的水平來達到抑制NADPH氧化酶的表達的目的，進而減少活性氧化物質的產生，起到抗氧化的作用，同時，通過小鼠模型研究發現，芍藥苷可以通過激活Nrf2 相關因子介導的蛋白激酶從而促進谷胱甘肽的合成，進而對小鼠的肝模型產生保護機制。研究發現，麻黃素可以有效促進抗氧化酶的表達，并同時抑制核轉錄因子和腫瘤表達因子的表達過程，因此對小鼠肝細胞的損傷在一定程度上會產生保護機制；而黃芩作為一種抗氧化藥物，也被認為可以用于抗肝細胞的過氧化作用。虎杖被發現具有保肝退黃的作用，通過給小鼠注射虎杖中的活性成分白藜蘆醇連續1 周后發現，小鼠血液中所包含的堿性物質、谷草轉氨酶的含量有所下降，而小鼠肝內的超氧化物歧化酶的活性得到了明顯提高。國外學者的研究發現，大黃素、五味子在一定程度上也可以達到抗炎癥和抗氧化作用[5]，五味子中所包含的五味子素可以通過抑制GYP450的活性，對肝損傷產生一定程度的保護作用。除此之外，五味子中所包含的某些化合物，可以通過促進加氧酶的表達，抑制某些代謝酶的作用，進而可對肝損傷產生保護機制。

抗纖維化作用：通過大鼠纖維化肝模型研究發現，黃芪可以通過抑制肝組織轉化生長因子的表達來對肝產生保護機制。有學者經過臨床實驗研究，建立了大鼠纖維化肝模型，用黃芪、炙甘草制成了黃芪湯，通過將其應用到大鼠的纖維化肝模型中發現，黃芪湯中的組分可以有效抑制大鼠膽管上皮細胞的增生情況，同時也可抑制大鼠膽管上皮細胞向纖維化細胞的轉化過程，進而達到抗纖維化的作用，對肝組織產生保護作用[6-10]。

優勢和缺點

優勢：肝內膽汁淤積導致的肝病發病機制較為復雜，臨床治療難度較大。但經過多年來對該疾病的研究發現，肝膽細胞膜相關轉運蛋白的功能及表達、肝膽細胞的氧化應激和炎性反應、肝細胞結構異常等與肝內膽汁淤積的發病有著較大的關聯，但是，肝膽細胞的反應以及肝細胞的結構問題，在肝硬化、脂肪肝等疾病中也會出現，因此不難看出，肝膽細胞膜相關轉運蛋白的功能及表達與該疾病的發病有著較大的關聯，從而可以通過調節其相關蛋白及酶的表達，以及有效的抗炎和抗氧化機制來抑制該疾病，通過多種途徑以及機制來進行干預，可以有效提高對該疾病的治療效果。中藥成分較多，組成復雜，可以通過不同的機制來促進或抑制多種蛋白及酶的合成、表達、活性等，并通過多個途徑的共同作用，有效提高治療效果，利用多靶點、多途徑的方式，來發揮中藥的作用，如芍藥既可以調節肝膽細胞膜相關轉運蛋白的功能及表達，也可以調節膽汁的循環。

缺點：相關專家及學者在就中醫藥治療肝內膽汁淤積性肝病進行研究時，常常選用小白鼠作為實驗受體，但是中藥成分復雜，在確定具體的對疾病治療起作用的成分時難度較大，并且，某些細微的不良反應在小鼠體內不明顯，不易觀察到；某些不良反應有著較長的潛伏期，短時間內不會顯現出來；并且，動物實驗的造模方法較為單一，不能有效體現中醫藥在治療上的差異。上述關于研究方面的缺點，導致對中醫藥治療該疾病認識上的不足，進而導致使用中醫藥進行治療時，患者出現不良反應的概率較大。針對此，在進行動物實驗時，應注意建模周期與中醫病證的關系，注意病證與動物模型的有效結合；其次應將中醫藥對該疾病的治療研究與現代生物多分子技術進行有機結合，從多分子水平揭示中醫藥的作用機制[11-12]。

經過本文的探討不難看出，通過中醫藥來調節其相關蛋白及酶的表達以及有效的抗炎和抗氧化機制，可以有效抑制肝內膽汁淤積性肝病的發展。但在治療過程中，還應注重對不良反應的抑制及治療。相信經過努力的研究探索，中醫藥治療該疾病的效果定會得到顯著提升。

乙酰輔酶A累積或促肝癌轉移

轉移是腫瘤的重要特征，也是腫瘤患者致死的最主要原因。復旦大學附屬華山醫院欽倫秀教授團隊研究發現，代謝酶酰基輔酶A 硫脂酶12(ACOT12)的下調與肝癌轉移及肝癌患者更差的預后密切相關，代謝物乙酰輔酶A(Acetyl-CoA)水平的累積很可能是肝癌轉移的驅動性因素。相關論文近日在線發表在國際著名學術期刊《細胞代謝》上。

代謝重編程是腫瘤細胞的重要特征之一，在腫瘤細胞適應其生物大分子合成和快速增殖的需求過程中發揮關鍵作用。目前，人們對于腫瘤轉移特異性，特別是驅動腫瘤轉移的代謝變化知之甚少，這也是腫瘤代謝領域的研究熱點之一。乙酰輔酶A(Acetyl-CoA)是細胞內的關鍵代謝中間物，已知細胞內乙酰輔酶A 水平與許多重要生物學過程如細胞生長、細胞程序性死亡和自噬等密切相關。在最近一年多時間里，陸續有多篇研究論文報道，乙酰輔酶A 可促進多種腫瘤，如乳腺癌、腦膠質瘤和前列腺癌侵襲轉移的表型。

欽倫秀兼任復旦大學腫瘤轉移研究所所長，是此項研究的通訊作者，華山醫院普外科魯明博士為本文第一作者兼共同通訊作者，普外科朱文偉博士為本文共同第一作者。該研究得到了美國北卡羅來納大學熊躍教授，復旦大學生物醫學研究院葉丹研究員、余紅秀副研究員和申華麗副研究員，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所高大明研究員的指導和幫助。