腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺與房顫發(fā)生的關(guān)系

張?zhí)m玉，張佩生

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科二，河南鄭州 450000

心房主導(dǎo)折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂，是最嚴(yán)重的心房電活動(dòng)，心房無(wú)序的顫動(dòng)失去了有效的收縮和舒張，心房泵血功能惡化或喪失，可引起嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素有：年齡、糖尿病、高血壓、心臟病、肺動(dòng)脈栓塞、甲狀腺功能亢進(jìn)、肥胖、飲酒、精神緊張、電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重感染、炎性標(biāo)志物等[2]。既往風(fēng)濕性心臟病是房顫的常見(jiàn)病因，隨著生活水平的改善，非瓣膜性房顫逐步增加，冠心病是房顫發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一，而且冠心病與房顫二者間有很多共同的危險(xiǎn)因素，孤立性房顫缺血性腦卒中的危險(xiǎn)增加僅發(fā)生在60歲以上的患者，房顫在心臟病患者中的發(fā)生率約為4%，在心臟病的進(jìn)展期甚至高達(dá)40%，合并房顫后心臟病死亡率增加2倍[1]。

氧化三甲胺（TMAO）是紅肉等膳食中磷脂酸脂酰膽堿代謝物，是膽堿在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化為三甲胺（TMA），然后在肝臟黃素單加氧酶（FMO）尤其是FMO3氧化下生成TMO，它是心臟病相關(guān)的新的生物標(biāo)記物，它可能有助于識(shí)別心臟病發(fā)作、中風(fēng)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的人群，而傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素及其他篩查手段甚至無(wú)法做到這一點(diǎn)，這一檢驗(yàn)對(duì)臨床直接好處是，他能夠從預(yù)防心血管病的角度幫助我們識(shí)別出哪些人需要更積極的治療，目前多項(xiàng)研究表明TMAO與心血管疾病發(fā)生呈正相關(guān)，TMAO水平升高心血管不良事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加，且發(fā)現(xiàn)與糖尿病等疾病發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[3-7]，但與心律失常發(fā)生的關(guān)系及其與房顫危險(xiǎn)因素及心肌重構(gòu)之間的關(guān)系尚未清楚。該研究2016年10月—2018年2月在探討血漿TMAO水平與200例冠心病患者房顫發(fā)生的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其可能存在的機(jī)制，為房顫的防治提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

因冠心病于該院就診的患者中采集資料，在排除有心臟瓣膜病、先心病、心肌病、腫瘤、感染、自身免疫病、嚴(yán)重腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺栓塞、慢性肺病等疾病后，共收集200例符合條件者作為研究對(duì)象，其中140例冠心病合并房顫患者作為實(shí)驗(yàn)組，60例單純冠心病患者作為對(duì)照組；并根據(jù)入院時(shí)患者TMAO水平四分位分為4組：第一四分位組(≤2.7μmol/L，n=50)、第二四分位組(2.7～5.0μmol/L，n=50)、第三四分位組(5.0～7.2μmol/L，n=50)、第四四分位組(≥7.2μmol/L，n=50)。

1.2 基本信息搜集

記錄所有患者的年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史及病史，統(tǒng)計(jì)吸煙例數(shù)、高血壓例數(shù)、糖尿病例數(shù)、高血脂例數(shù)。

1.3 臨床生化指標(biāo)測(cè)定

所有患者于入院后次日清晨采集空腹靜脈血并與當(dāng)日及時(shí)送往該院檢驗(yàn)科，檢查包含同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）、NT-proBNP、cTnI指標(biāo)。

1.4 氧化三甲胺水平測(cè)定

通過(guò)高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定TMAO水平。

1.5 心肌重構(gòu)指標(biāo)測(cè)定

心臟彩超經(jīng)該院高級(jí)技師通過(guò)東芝阿波羅500型彩色脈沖多普勒超聲顯像儀測(cè)量，探頭頻率3Hz，測(cè)定心臟功能及結(jié)構(gòu)情況，記錄左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）、右心室內(nèi)徑（RVD），左心房前后徑（LAD），右心房左右徑（RAD）。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPPS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較，兩組之間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組之間使用單因素方差分析。二分類變量相關(guān)性采用Logistic回歸分析影響因素。等級(jí)變量相關(guān)性用Spearman秩相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組臨床數(shù)據(jù)比較

表2 誘發(fā)房顫的影響因素的多元Logistic回歸分析

表3 不同氧化三甲胺水平四分位組臨床資料比較

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組臨床數(shù)據(jù)比較

兩組患者間性別、年齡、BMI、同型半胱氨酸、高脂血癥百分比、糖尿病百分比、左室內(nèi)徑及右室內(nèi)徑均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），實(shí)驗(yàn)組高血壓百分比、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）、左心房前后經(jīng)、右心房左右經(jīng)、NT-proBNP、CTnI、TMAO 水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），LVEF 低于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表1。

2.2 誘發(fā)房顫的影響因素的多元Logistic回歸分析

以冠心病患者是否合并房顫（是=1，否=0）為因變量，將表1中兩組間有顯著差異 （P＜0.05）的變量高血壓病、TMAO、hs-CPR、NT-BNP 、cTnI、左心房前后徑、右房左右徑作為自變量，應(yīng)用逐步選擇法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高血壓病、NT-BNP是誘發(fā)房顫的危險(xiǎn)因素 （P＜0.05），其余變量不是誘發(fā)房顫的危險(xiǎn)因素 （P＞0.05）。 見(jiàn)表2。

2.3 不同氧化三甲胺水平四分位組臨床資料比較

按照所有患者氧化三甲胺水平四分位分為四組，比較臨床資料，吸煙、高脂血癥、同型半胱氨酸、右心室內(nèi)徑在血漿氧化三甲胺水平四分位組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），性別、年齡、BMI、糖尿病、高血壓、右房左右徑之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），hs-CPR、LVEF、左心房前后徑、NT-proBNP 、CTnI有顯著差異（P＜0.001），隨氧化三甲胺水平增高，房顫發(fā)生率越高（P＜0.001）。見(jiàn)表3。

表4 TMAO與房顫預(yù)測(cè)因子相關(guān)性分析

2.4 TMAO 與 hs-CPR、NT-proBNP、LVEF、cTnI、LAD 相關(guān)性分析

將TMAO與房顫預(yù)測(cè)因子進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TMAO與左心房前后徑、hs-CPR、肌鈣蛋白I、NT-proBNP正相關(guān)，TMAO與LVEF負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表4。

3 討論

房顫是導(dǎo)致住院最常見(jiàn)的心律失常疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高、反復(fù)發(fā)作、并發(fā)癥復(fù)雜等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅著人類的生命安全和生活質(zhì)量，因此早期診斷和治療有重要作用，目前通過(guò)分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等技術(shù)，對(duì)局灶驅(qū)動(dòng)機(jī)制、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、心肌袖等的探究了解，房顫作用機(jī)制等方面的研究取得很大進(jìn)步，但具體機(jī)制尚未研究清楚，總之，房顫是由多種發(fā)病機(jī)制共同作用的結(jié)果。

該次研究發(fā)現(xiàn) CPR、NT-proBNP、LVEF、cTnI、LAD 與冠心病患者房顫的發(fā)生相關(guān)，hs-CPR是一種非特異性的炎癥因子，是體內(nèi)重要的炎癥遞質(zhì)，作為經(jīng)典的炎癥標(biāo)志物，他可激活TGF-β信號(hào)通路與心肌纖維母細(xì)胞，形成心房纖維化，導(dǎo)致左心房擴(kuò)大[8]，目前已有大量文獻(xiàn)顯示炎癥可能與房顫的發(fā)生及房顫的心肌重構(gòu)相關(guān)[9-10]。NT-proBNP是心衰程度的指標(biāo)，心衰時(shí)心房容量負(fù)荷增加，心房?jī)?nèi)徑增大，導(dǎo)致心房肌重構(gòu)及電重構(gòu)，為房顫提供病理基礎(chǔ)。cTnI參與了心肌細(xì)胞的凋亡，可能與心肌缺血，心腔血流量減少，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，神經(jīng)激素激活等相關(guān)[11]。

該次研究顯示TMAO與房顫風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但目前的結(jié)果不能得出TMAO與房顫之間的存在有因果關(guān)系，然而，最近發(fā)表在國(guó)際心臟雜志上的一項(xiàng)體外研究表明，TMAO可能通過(guò)促炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)來(lái)誘導(dǎo)心房的電不穩(wěn)定性，從而促進(jìn)由于自主神經(jīng)功能改變而導(dǎo)致房顫，此外研究發(fā)現(xiàn)膽堿代謝與線粒體功能和核苷酸的生成密切相關(guān)，這兩種物質(zhì)對(duì)細(xì)胞的再生能力相關(guān)[12-13]。而且膽堿飲食誘導(dǎo)血漿TMAO水平增高與心肌纖維化增加相關(guān)[14]。該次研究發(fā)現(xiàn) TMAO與左心房前后徑、hs-CPR、cTnI、NT-proBNP正相關(guān)聯(lián)系，且與射血分?jǐn)?shù)下降成正相關(guān)，因此該次研究考慮TMAO可能參與心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞凋亡、心房重構(gòu)等多個(gè)途徑誘發(fā)房顫的產(chǎn)生。另外有研究發(fā)現(xiàn)血漿中TMAO與不對(duì)稱二甲基精氨酸ADMA之間存在正相關(guān)關(guān)系，可能通過(guò)減少一氧化氮的產(chǎn)生而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而與房顫的發(fā)生相關(guān)[14]。此外，血管內(nèi)容積狀態(tài)的變化可能影響房顫的發(fā)生，氧化三甲胺是一種滲透劑，即細(xì)胞內(nèi)體積的調(diào)節(jié)劑，以及對(duì)細(xì)胞內(nèi)大分子的穩(wěn)定作用，因此氧化三甲胺可能通過(guò)細(xì)胞滲透壓和靜水壓的改變來(lái)影響房顫的發(fā)生，而有研究表示氧化三甲胺可以抵消另外一個(gè)重要滲透劑尿素帶來(lái)的不良影響，血漿氧化三甲胺與血清尿素氮之間的積極影響[15-17]。而這一積極影響削弱了氧化三甲胺與房顫發(fā)生之間的聯(lián)系。但是該研究存在尚有不足之處，①樣本量較小且年齡偏高，②對(duì)患者用藥情況、冠心病嚴(yán)重程度未做進(jìn)一步分析，這可能會(huì)影響氧化三甲胺對(duì)房顫之間聯(lián)系；③該研究只能提出氧化三甲胺與房顫之間的相關(guān)性，但未能說(shuō)明二者之間存在因果關(guān)系；因此氧化三甲胺與房顫的研究還需要更大規(guī)模的研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，氧化三甲胺與房顫的發(fā)生相關(guān)，檢測(cè)氧化三甲胺有助于臨床早發(fā)現(xiàn)，并通過(guò)飲食或藥物干預(yù)來(lái)早期預(yù)防冠心病患者發(fā)生房顫，減少房顫患病率及死亡率，減少房顫患者并發(fā)癥的產(chǎn)生。