心力衰竭標志物的進展

陳燚 張鍵(通訊作者) 秧茂盛

416000吉首大學醫學院，常德市第一人民醫院1

415000常德市第一人民醫院老年病科2

416000吉首大學醫學院3

心力衰竭是臨床上各種心血管疾病進展到終末期的一種表現。目前已有多種生物標志物與心力衰竭息息相關，如腦鈉肽(BNP)、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、超敏C-反應蛋白、肌鈣蛋白等[1]。近年來又發現了一系列新的生物標志物，為臨床上心衰的診斷、預后提供了重要的參考價值。現就新發現的心力衰竭生物學標志物的相關進展做如下綜述。

可溶性生長刺激表達基因2蛋白(ST2)

ST2是白介素-1受體家族的成員，當心肌細胞和成纖維細胞受到牽張刺激時，可被誘導表達，具有抗心肌肥厚和纖維化的影響。它是心肌細胞肥大和纖維化的標志，且不受年齡、腎功能損害和體重指數的影響，被認為在心力衰竭中有很高的應用價值[2]。PRIDE試驗是第1個大規模臨床研究評價急性心力衰竭患者sST2濃度的試驗，該試驗結果表明，急性心力衰竭患者中sST2水平高于非急性心力衰竭患者，且心衰癥狀的嚴重程度與sST2濃度有關[3]。在慢性心衰患者中，升高的sST2水平同樣與嚴重的心衰病情及不良預后密切相關。國內張榮成等[4]隨訪1 244例心力衰竭住院患者1年，經多因素Cox回歸模型分析顯示：可溶性ST2水平與死亡率明顯相關，每增加1個單位，死亡風險增加1.87倍。一項大型多中心針對慢性心衰門診患者的臨床研究結果顯示，經中位數2.8年的隨訪，sST2明顯升高的患者死亡率風險顯著升高；而如果sST2水平下降，患者因心衰及心血管疾病再入院的風險降低，與sST2低水平有一定的相關性[5]。sST2對于慢性心衰患者的危險分層，其參考價值不遜于NT-proBNP，且能提供獨立的額外價值[6]：sST2能評估心衰合并腎功能不全的患者的遠期全因死亡率，這是因為其基線水平不受腎功能影響。然而，值得注意的是，雖然sST2不像BNP與NT-proBNP受年齡、體重指數、貧血或藥物的影響，但會在哮喘、肺纖維化、類風濕性關節炎、膿毒癥、創傷、惡性腫瘤等疾病中異常升高，故在合并上述疾病時應結合臨床特征及其他生物學指標加以鑒別[7]。

半乳糖凝集素3(Galectin-3)

近年來發現了一種新型炎癥和纖維化生物標志物，即Gal-3。既往已有外國學者研究了Gal-3在心力衰竭中的作用，發現Gal-3對心力衰竭患者的危險分層、早期診斷、預后評估和治療策略價值很大[8，9]：它能參與介導心肌纖維化和炎癥，通過促進心臟成纖維細胞增殖及膠原沉積導致心室重構，進而導致心室功能障礙。De Boer等[10]發現：血漿Gal-3水平是心衰患者全因死亡和心衰再住院復合終點事件的獨立預測因素。國內的研究也證實：在慢性心衰患者血清中Gal-3明顯升高，高水平的Gal-3可能提示慢性心力衰竭患者的不良預后[11]。針對心力衰竭的大鼠模型研究發現，衰竭的心肌組織中Gal-3的合成增加，如果心包內給予Gal-3灌注也將導致心肌纖維化與心力衰竭的發生。研究結果顯示：Galectin-3水平每升高3 mg/L，危險比率上升1.14%。Galectin-3作為炎性反應的重要介質，可以在心臟重構和心功能衰竭的病理發展中起著重要的作用[12]，近年來已成為歐美國家臨床診斷和評估心力衰竭近期預后的新的生物標志物。2014年中國心力衰竭診斷和治療指南也將Galectin-3作為診斷和心力衰竭的預后指標(ⅡB，B類)。這種新型生物標志物正在臨床上逐步應用。

血清胱抑素C(Cys-C)

Cys-C是一種堿性非糖基化分泌蛋白，它能自由通過腎小球，且僅經過腎小球濾過后完全代謝，不受種族、性別、年齡、藥物或食物等因素影響，是一個理想的反映腎功能的內源性生物標志物。而腎功能不全是心功能不全的常見合并癥，腎功能不全的嚴重程度與心力衰竭患者的病死率密切相關[13]，在美國每年有100多萬患者因心功能不全而住院，心力衰竭患者無論有無腎臟病病史，均易發生腎臟功能不全。因此及早發現和治療與心衰有關的腎損害與改善心臟功能同樣重要。然而，目前常用的血清肌酐作為評估腎功能的情況在心力衰竭患者中可能是不可靠的，因為心力衰竭患者心輸出量下降，常常伴有腎血流灌注不足、肌肉質量下降和惡病質，這可能影響血清肌酐的測定。因此Cys-C對心血管疾病，特別是對心力衰竭患者有重要的預測價值。Smith等[14]的一項Meta分析表明：大多數心力衰竭患者有一定程度的腎功能不全，與正常腎功能患者比較，其心臟死亡的相對危險度增加50%。此外，近1/3的心衰患者有中度至重度腎功能不全，5年后死亡風險增加2倍，死亡率＞50%。有研究證實[15]：Cys-C水平＞1.3 ms/L可以作為預測冠心病患者12個月內發生急性心力衰竭或者死亡的一項強有力的參考指標。該研究揭示了高濃度Cys-C可作為老年心力衰竭的獨立危險因素。歐洲心臟病學會(ECS)已推薦將Cys-C作為評價心衰心血管事件風險及遠期預后的指標之一。

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)

NGAL屬于脂質運載蛋白家族，由激活的中性粒細胞分泌。有研究發現在心衰的發病過程中，NGAL可能參與其中：其參與左室重構和炎性反應，從而引起心衰進展；在急慢性心衰患者的循環血液中NAGL水平明顯升高，并與不良預后密切相關[16]。一項應用NGAL及腦鈉肽預測心力衰竭患者預后的研究表明，納入患者186例，發生終點事件(全因死亡率、30 d再住院率)的患者20例，其NGAL水平明顯高于未發生終點事件的患者(134 ng/mL VS 84 ng/mL，P＜0.01)，研究顯示在心力衰竭患者發生不良事件中，NGAL是一個強有力的預測因子，比單獨應用腦鈉肽預測價值更好[17]。Siasos等研究證實：相比于健康志愿者，心力衰竭患者有明顯更高的NGAL水平，且升高程度與B型鈉尿肽呈正相關，與LVEF呈負相關。這一結果提示，在心力衰竭診斷方面NGAL有重要價值，其甚至有可能成為心力衰竭患者心功能評估的指標。此外，研究發現，NGAL表達水平在存在胰島素抵抗的DM患者中升高，提示NGAL可能與胰島素抵抗導致代謝紊亂以促進心血管疾病的發生有關[18]。上述結果表明：在心力衰竭和動脈粥樣硬化的過程中NGAL起著重要的作用，有望成為新的心臟損傷標記物。然而，NGAL除了在心衰心肌和動脈粥樣硬化斑塊中表達上調，還在其他多種細胞和組織中表達，特異性不強，因此在臨床應用時可聯合多個標志物進行綜合評價。

甲狀旁腺激素(PTH)

PTH由甲狀旁腺主細胞分泌，主要參與機體的鈣平衡。有研究顯示，PTH與心血管系統的PTH受體結合后可引起一系列的病理生理變化：心率加快、心室增大、心肌收縮力降低，干擾心肌細胞能量代謝，隨著病情的進一步發展，最終導致慢性心力衰竭[19]。國外有研究顯示：低T3綜合征對心肌梗死和心力衰竭病程有重要影響[20]。有研究結果表明[21]：PTH高于正常值上限3倍的患者有心肌損害加重的趨勢，會加重心肌肥厚、血管鈣化、心肌纖維化、動脈粥樣硬化等，從而導致心臟舒張和收縮功能減退，最終導致心衰的出現。有研究者發現原發性甲旁亢患者的超聲心動圖表現為心臟舒張功能障礙[22]，并與PTH水平呈負相關，而在甲狀旁腺切除后2年的患者心臟舒張功能得到顯著改善。一項前瞻性臨床研究還發現，PTH水平與心衰患者的全因及心血管疾病病死率相關，隨著患者血清PTH水平的升高，心力衰竭的嚴重程度逐漸加重。這種相關性獨立于其他已知的風險因素，如年齡、腎小球濾過率、左室射血分數等[23]。綜上所述，心衰患者中PTH水平明顯增高，且與心衰的嚴重程度密切相關，PTH可以作為心衰新的標記物。

近年來越來越多的心衰標志物被發現并應用到臨床工作中。但也應看到，心衰生物標志物還遠未達到我們所希望的“完美”：很多標志物受到心衰外的其他因素影響，其檢測方法和正常范圍尚未統一，仍需更多的臨床試驗來確定。多個標志物的聯合測定，能更有助于提高心力衰竭的診斷與危險分層，是未來發展的一個重要方向。