右美托咪定對麻醉藥物神經毒性保護機制研究

曾秋燕 唐春林(通信作者)

510095廣州醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科，廣東 廣州

目前，臨床上常用麻醉類藥物包括：丙泊酚靜脈麻醉藥物、苯二氮?類麻醉藥物、氯胺酮麻醉藥物、阿片類鎮痛藥物以及吸入麻醉劑等麻醉藥物，經調查顯示，使用后其不僅對軸突髓鞘重要組成部分的少突膠質細胞有造成凋亡的作用[1-2]，還會誘發神經元的凋亡[3]。針對麻醉藥物對身體造成的神經毒性，既往研究方法中主要以合理應用麻醉藥物的劑量以及頻率進行控制，現階段對于需行麻醉患者，預先給予右美托咪定藥物，能有效對抗麻醉藥物的神經毒性，使神經元免受毒性危害，降低神經細胞凋亡數量。

麻醉藥物神經毒性作用

1958年Goldman報道了第1例應用利多卡因引起的罕見毒性反應以來[4]，短暫性神經功能障礙被認為是椎管內麻醉最常見的神經并發癥，在4 000～10 000 例患者的大規模回顧性調查中顯示[5]，使用局麻藥后持久性神經并發癥的發生率在0.01%～0.7%。科研人員早在20世紀80年代將懷孕大鼠暴露于氟烷后發現，其后代顯示異常的行為表現和突觸形成。實驗室將小劑量的丙泊酚麻醉藥物反復給予出生7 d后的大鼠，其可能安全性特別高，而將中劑量或高劑量的丙泊酚麻醉藥物反復給予將嚴重影響大鼠的認知功能[6]。咪達唑侖麻醉藥物為苯二氮?類的代表藥物。反復給予小鼠咪達唑侖麻醉藥物后，可導致新生小鼠神經細胞凋亡數目明顯增加，且對導致小鼠神經元比值降低，具有一定的神經毒性作用。氯胺酮對嚙齒類動物神經毒性的大量研究表明，對嚙類動物使用氯胺酮后，對其神經毒性的作用表現相對較長，作為非競爭性甲基-天冬氨酸受體拮抗劑，其可引起大鼠腦內甲基-天冬氨酸受體上調；當氯胺酮作用消退后，上調的甲基-天冬氨酸受體使細胞鈣離子內流增加，當超過自身調節能力時，將引起其病理、生理的變化，如促進活性氧生成與線粒體功能損傷等變化，最終導致大鼠細胞死亡。在對大鼠應用阿片類麻醉藥物的實驗中，發現對發育期的大鼠中樞神經系統，可造成不同程度的傷害，其主要表現為增加分子半胱天冬酶(caspase)信號的凋亡，將阿片類麻醉藥物注射于出生6 d的小鼠后，小鼠大腦內凋亡程序和caspase 通路被激活，致使其β淀粉樣蛋白水平升高。

右美托咪定對麻醉藥物神經毒性保護機制

減少兒茶酚胺的釋放：人體會在受到刺激后產生大量的兒茶酚胺，這增加了神經元細胞對興奮性谷氨酸鹽的敏感性，加重了神經細胞缺氧、缺血，并且當神經缺血癥狀出現時，谷氨酸的興奮性毒性會增加。有研究表明，將右美托咪定應用于腦缺血狀態下的大鼠時，可使兒茶酚胺的釋放量減少[7-8]，其作用的發揮是通過增強Mdm-2 和細胞淋巴瘤白血病基因(Bcl)-2 的表達，進而減弱中樞交感神經的活性，阻滯交感神經，并同時使兒茶酚胺的循環水平有所降低，進而達到保護神經的作用。

降低谷氨酸興奮性毒性：谷氨酸是一種氨基酸類神經遞質，其具有一定的興奮性，當其處于高濃度狀態下時，神經元細胞受體激活過度，增加了神經細胞凋亡[9]。在結合于大腦皮質神經末梢α腎上腺素受體結合后，谷氨酸會發揮一定的作用，在激活谷氨酞胺酶的過程中，右美托咪定增強了谷氨酸的氧化代謝能力，同時抑制電壓門控性鈣離子通道，直接降低了谷氨酸的釋放量。

營養神經，抑制神經元凋亡：在相關學者的研究中指出，右美托咪定可以通過依賴于細胞外信號調節激酶(ERK)的通路，使星型膠質細胞腦源性神經營養因子(BDNF)的表達增加，減少神經元的凋亡數量。也有學者指出，當激活腎上腺素受體后，會阻斷線粒體發出誘導凋亡的信號通路，而啟動凋亡信號通路會激活絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)。在大鼠處于不完全性腦缺血損傷的情況下，可對模型進行下調促凋亡蛋白和上調抗凋亡蛋白操作，以此來達到腦保護的效果，也因此右美托咪定可以減少和預防麻醉藥物所產生的神經毒性

抑制神經炎癥反應：當中樞α2受體被右美托咪定激活后，會降低交感神經興奮性，減少炎癥介質的釋放，進而抑制炎癥反應。有研究表明，對內毒素血癥小鼠進行右美托咪定給藥后，小鼠出現頸迷走神經興奮狀態，同時也發現小鼠的存活率有所上升，并抑制了炎性因子的釋放。通過相關文獻的查閱后，發現右美托咪定具有抑制星形膠質細胞和小膠質細胞，減低了TNF-α、IL-1等炎性因子的釋放，進而減輕神經炎癥反應的發生。

綜合以上分析，臨床麻醉所使用的藥物對神經具有一定毒性作用，不同研究有不同機制見解，麻醉藥物與神經損傷之間的關系尚待更深更明確的系統研究，但右美托咪定作為α2腎上腺素受體激動劑經動物實驗臨床數據證明其對抗麻醉藥物神經毒性作用是具有保護作用的，但其機制尚待進一步研究。

基本藥物保障水平大幅提升

11月2日，第十九屆中國藥師周在重慶市開幕。開幕式上，中國藥學會發布《2019年中國藥學會醫院用藥監測報告》。《報告》指出，2018年《國家基本藥物目錄》調整后，各級醫院基本藥物使用金額、頻度占比均有所上升，整體藥品品規數增幅達34.4%，金額增幅達124.7%，使用頻度增幅達50.8%，表明基本藥物保障水平大幅提升。

據悉，《報告》共納入覆蓋全國的二級、三級醫院等926 家，以其2014-2019年上半年連續數據作為研究對象，運用統計學方法進行深度挖掘與科學分析形成。

《報告》指出，5年多來，醫院不同類別藥品的品種數、金額、用量占比增速趨緩，反映了醫院用藥結構處于總體穩定狀態，但抗腫瘤和免疫調節劑的使用金額占比持續上升。在基本藥物方面，2019年上半年數據顯示，樣本醫院基本藥物使用品規數由783 個增長至1052個，金額占比由12.1%增長至27.2%，使用頻度占比由31.3%增長至47.1%，日均費用由5元增長至7.5元。其中，抗腫瘤和免疫調節劑品規增幅達81.4%，相關人群成為基本藥物政策調整的最大受益者。《報告》還針對兩輪國家醫保談判品種、“4+7”帶量采購品種進行了專題分析。