遺傳性結直腸腫瘤研究進展

武聰 張廣鈺

結直腸腫瘤屬于具有遺傳性特點的惡性腫瘤，可分成：家族性腺瘤性息肉病、遺傳性非息肉性結直腸腫瘤。該病發生率較高，病死率較高，30%左右的結直腸腫瘤患者，均為遺傳性結直腸腫瘤引發。因為遺傳病因比較特殊、遺傳性結直腸腫瘤病理特點突出，所以臨床當前首要工作為遺傳性結直腸腫瘤進展研究。為切實做好預防腫瘤工作，加強對腫瘤突變機制的認識和理解，本次研究主要對結直腸腫瘤遺傳學模式進行分析，對結直腸腫瘤發生相關基因改變情況予以研究，然后對遺傳學結直腸腫瘤研究進展實行探析。

1 結直腸腫瘤遺傳學模式的分析

結直腸腫瘤病變過程中，分子生物學研究，可對實體腫瘤發生、發展的基因學、遺傳學進行了解，這對于推動分子病理學進展非常有利。相關研究人員表示，結腸腫瘤發生分子生物學過程，受到不同基因突變影響，容易發生蛋白表達異常情況，使得正常上皮、管狀腺瘤、管狀絨毛腺瘤、重度不典型增生、腫瘤等均出現變化[1]。這個過程叫做染色體不穩定，能夠在一定時間內，按照一定的順序，發生基因激活突變現象，進而引發腫瘤。需要確保染色體的穩定，確保染色體保持完整的狀態。針對存在于基因組織的短DNA重復序列來將微衛星序列DNA復制時，發生錯配的概率較高。這時，錯配修復基因MMR就需要實行修復，如果MMR突變則會對功能構成直接威脅，無法確保染色體的完整。同時，較多調節生長靶基因突變、增殖靶基因突變的條件下，則會誘發腫瘤情況，稱為微衛星不穩定性（MSI）。

2 結直腸腫瘤發生相關基因改變情況研究

2.1 基因突變情況

結腸腫瘤突變基因包括：抑制腫瘤基因、原腫瘤基因、DNA修復基因。前者，下調并會對生長信號傳導構成刺激，能對APC、p53、p16失活進行抑制。需要注意的是，基因突變會受到較多因素的影響，如：染色體缺少、點突變等。原腫瘤抑制，在1個等位基因和某一結腸腫瘤綜合征、腫瘤基因遺傳突變，均存在緊密的聯系。與此同時，較多基因在結直腸腫瘤發生中，均可發生一定的作用，被叫作修飾基因[2]。主要包括：環氧化酶2COX-2、過氧化物酶體增殖物激活受體yPPARy等高水平表達。

2.2 結直腸腫瘤表觀遺傳情況

遺傳學，主要指非DNA序列變化所致能夠遺傳的基因表達改變，和環境因素有關。表觀遺傳學研究涉及的內容包括：下調轉錄DNA甲基化、增強基因表達組蛋白酰化[3]。結腸腫瘤病變，易于產生全基因組低鉀基化情況，所以全基因組低鉀基化，直接關系到結直腸腫瘤的發生及發展過程。CpG島過度甲基化，為抑制腫瘤基因失活的新型手段，在結直腸腫瘤突變過程，組蛋白低乙酰化、過度甲基化，均會對p16、錯配修復基因Hmlh1、6-氧甲基鳥嘌呤、DNA甲基轉移酶MGMT基因進行抑制。當前，通過對結直腸腫瘤遺傳學研究的深入，相關研究人員表示通過甲基化抑制劑，對腫瘤患者進行治療，可達到較好的效果。

3 遺傳學結直腸腫瘤研究進展探析

3.1 高度腫瘤風險遺傳性結直腸腫瘤

家族性腫瘤FAP、變異性腫瘤FAP，均為發生率較高的腺瘤樣息肉綜合征。該病具有病變進展速度快、息肉大小不等特點。除結腸腺瘤，胃、十二指腸、小腸等，均可發生腫瘤疾病[4]。變異性FAP、FAP的差異：結腸腫瘤的數量較少，多在有半結腸位置存在。胃腸道其他位置腺瘤病、FAP比較，沒有較大的差異性。所以，變異性FAP腫瘤數量過少，起病時間較晚，就不易于確診。臨床方面比較常見家族性息肉病亞型：Gardner綜合征、Turcot綜合征。FAP、變異性FAP分子遺傳學作為基礎，處于染色體5q21APC基因種系突變。APC基因為抑制腫瘤的因子，對于結直腸腫瘤相關Wnt型號傳導的抑制效果均非常理想。

3.2 中度腫瘤風險遺傳性結腸結直腸腫瘤綜合征

幼年息肉病綜合征為發生率較高的染色體顯性遺傳病，存在家族聚集傾向，一般多在兒童中發病。結直腸腫瘤的風險率約為26.55%。該病具有結腸內多發幼年性息肉、組織學大小不一皮樣腺管、囊性擴張、上皮細胞形態正常等特點。胃腸道其他位置，也會發生幼年性息肉。如果確診，18歲后每年應進行至少一次結腸鏡復查。

散發性增生性腫瘤多在左半結腸、直腸中可見，30%的病例均為結直腸腫瘤，主要表現：結腸腫瘤個數較多，并且腫瘤大小≥1 cm。腫瘤多見于右半結腸。當前，這一疾病的發生機制尚未完全清楚，但不排除和染色體不穩定、MSI有關[5]。發病后，建議每24個月實行1次結直腸腫瘤復查。

3.3 低度腫瘤風險遺傳性結直腸腫瘤綜合征

Bloom綜合征，為臨床方面比較少見的染色體隱性遺傳病。面部紅斑、免疫力低等，均屬于該病的主要特點。大部分病例均會發生頭頸部腫瘤、呼吸道腫瘤、消化道腫瘤等，結直腸腫瘤的發生率約為10.26%[6]。Bloom綜合征基因處于染色體15q，可通過recQ螺旋酶，維持染色體的穩定性。APC基因1307位點編碼賴氨酸被異亮氨酸取代，會增加突變的風險概率。結直腸腫瘤多見老年人群發病，I1307K突變，會對APC基因產物構成不良影響，并且會在新的區域發生突變，實行APC基因1307位點檢測，能夠確保診斷結果的可信度。乳腺腫瘤-結直腸腫瘤，可叫作乳腺-結腸腫瘤綜合征。由此表示，乳腺腫瘤病例患有結直腸腫瘤的概率更大[7-8]。17號染色體BRCAI基因和發病存在緊密關系。55%左右的散發性結直腸腫瘤患者發病，均與BRCAI基因缺失有密切的聯系。需要注意的是，BRCAI屬于抑制腫瘤的基因，具有修復DNA雙鏈解離的功效[9-12]。

4 結語

腫瘤發生基因、遺傳學的持續發展下，各類型的遺傳性結直腸腫瘤綜合征的發病率較低，但是容易發生突變情況。為此，臨床方面需秉持及早發現、及早診治的原則處理，深入研究、分析遺傳性結直腸腫瘤進展狀況，從而切實提高結直腸腫瘤患者的臨床效果，并改善其生活質量、生存質量。