糞菌移植聯合乳果糖治療老年重度功能性便秘

杜三軍 高會斌 溫杰

河北北方學院附屬第一醫院（河北張家口075000）

功能性便秘即胃腸道疾病、非全身性疾病所致持續性、原發性的便秘，以出現便意但難以排出、大便不通等為主要表現［1］。依據癥狀程度，臨床將功能性便秘分作輕、中、重度，其中重度功能性便秘在功能性便秘患者中約占10%左右，以老年人群較為多發，這是因為老年患者臟器功能逐漸衰退，不僅內臟的感覺功能出現失調，而且結腸動力也不斷衰退，因此患上重度功能性便秘的風險增加［2］。當前臨床治療老年重度功能性便秘的方法較多，有手術治療、瀉藥治療、生物反饋治療、促胃腸動力藥治療等，然而尚未研究出根治方案。糞菌移植即指以專業手段對健康人糞便內功能菌群進行提取后，將其移植至便秘患者中，使其腸道菌群基本功能得以重建，然而糞菌移植方案作用機制尚未明確，且對學科要求較高；乳果糖為人工合成的雙糖，其滲透活性較強，乳果糖方案治療停藥后，患者便秘癥狀可能會復發［3-4］。糞菌移植方案、乳果糖方案均已被應用于治療老年重度功能性便秘，但兩種方案聯合治療老年重度功能性便秘患者的資料卻鮮有報道。近年來，本院以糞菌移植聯合乳果糖治療老年重度功能性便秘，為分析其效果，此次隨機抽取2014年5月至2017年6月本院收治的120 例老年重度功能性便秘患者分組觀察，旨在改善其癥狀評分、血清胃腸激素水平及肛門直腸動力學指標，取得顯著效果，現回顧性分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機抽取2014年5月至2017年6月本院收治的120 例老年重度功能性便秘患者，按就診時間先后順序分作三組，各40 例。A組施予糞菌移植治療，B組施予乳果糖治療，C組施予糞菌移植聯合乳果糖治療。A組性別24 例女、16例男；年齡60～80 歲，平均（71.15±2.90）歲；病程：1～9年，平均（4.90±1.77）年。B組性別23 例女、17 例男；年齡61～78 歲，平均（71.22±2.75）歲；病程：1～10年，平均（4.98±1.69）年。C組性別25 例女、15 例男；年齡60～79 歲，平均（72.07±2.88）歲；病程：2～10年，平均（5.02±1.79）年。醫院倫理委員會已批準此次研究，且三組患者年齡、性別及病程等臨床資料兩兩比較后，結果顯示差異無統計學意義（P＞0.05），可對比。

1.2 診斷標準 以重度功能性便秘羅馬Ⅲ［5］相關標準為參考，同時存在以下2 種及以上癥狀，即為“重度功能性便秘”。（1）每周排便不足3 次，且無稀便出現；（2）排便時出現費力問題的時間超過1∕4；（3）需在手的協助下才能排便的時間超過1∕4；（4）糞便以硬結狀、團塊狀為主的時間超過1∕4；（5）肛門部位出現阻塞感的時間超過1∕4；（6）排便時出現不盡感的時間超過1∕4。

1.3 納入標準 （1）滿足診斷標準，且傳輸試驗結果顯示為慢性傳輸型功能性便秘；（2）年齡≥60歲；（3）腸鏡檢查后，無腸道器質性病變出現；（4）患者及其家屬知曉此次研究，且主動配合簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）藥物所致便秘；（2）器質性病變所致便秘；（3）混合型功能性便秘；（4）出口梗型功能性便秘；（5）入組前14d 內曾接受微生態制劑治療；（6）繼發性便秘；（7）哺乳期女性、孕婦；（8）肝臟、腎臟或心臟功能不全；（9）并發代謝性疾病，對胃腸運動帶來影響；（10）精神異常；（11）過敏體質。

1.5 供體要求 （1）健康成年人，無不良生活習慣、飲食愛好，且年齡＜60 歲；（2）無不良性行為或（和）吸毒史；（3）未曾患有任何傳染性疾病；（4）對糞便展開微生物檢測，結果顯示均為陰性；（5）入組前180 d 未曾接受抗生素治療，未曾使用會對腸道菌群穩定性造成影響的藥品；（6）消化系統功能正常，未曾患有息肉以及胃腸腫瘤等病癥；（7）未患其他系統惡性腫瘤；（8）未曾患有腸易激綜合癥、炎癥性腸病及慢性便秘等疾病；（9）未曾患有免疫系統類疾病。

1.6 糞菌移植方案

1.6.1 糞菌制備 （1）收集供體新鮮糞便（80～100 g）樣本，置入無菌攪拌器后，將生理鹽水（1 000 mL，北京北生研生物制品，S10870001）加入，混勻，予以均質加工。（2）以不銹鋼質濾網對糞菌液進行過濾，再以直徑不同的不銹鋼質過濾網進行分別過濾，過濾網直徑為2、1 mm 及0.5 mm。（3）對過濾后樣本進行離心，3 000 r∕min×15 min，使沉淀物在生理鹽水內維持懸浮狀態。（4）嚴格控制糞菌液制備操作時長，不得超過2 h，并將糞菌液放置于4 ℃環境中保存。

1.6.2 移植方法 移植前日指導患者展開腸道準備，移植操作以胃鏡進行，即用活檢導管注入糞菌液（300 mL），使糞菌液進入患者十二指腸的水平部，移植后30 min 內囑咐患者避免排便。糞菌移植1 次∕d，間隔5 d 后再次移植，共6 次。

1.7 乳果糖方案 給予患者口服10 mL 乳果糖（北京韓美藥品有限公司，6302H7500），3 次∕d，連續6 周。

1.8 聯合治療方案 糞菌移植聯合乳果糖治療時，其用藥劑量及療程參考A、B組，但糞菌移植治療日需停用乳果糖。

1.9 觀察指標 （1）癥狀積分。治療前及療程結束后，分別以糞便性狀評分（Bristol stool form scale，BSFS）量表［6］、便秘癥狀評分（Knowles eccersley scott symptom，KESS）量表［7］評定三組老年重度功能性便秘患者糞便性狀及便秘癥狀，其中，BSFS評分越高，表明糞便性狀越為健康，KESS 評分越低，表明便秘病情越低。（2）血清胃腸激素水平。治療前及療程結束后，分別抽取三組老年重度功能性便秘患者空腹靜脈血，提取血清后測定SP、MTL、NO 及VIP。其中，SP、MTL 及VIP 均以放射免疫法展開測定，NO 則以硝酸還原酶法進行測定。（3）肛門直腸動力學指標。治療前及療程結束后，分別以胃腸電子檢測儀對三組老年重度功能性便秘患者直腸順應性、直腸最低敏感量及最大耐受量展開測定。（4）結腸傳輸試驗。治療前及療程結束后，參考文獻［8］分別給予患者服用Marker 膠囊，用藥后24、48 h 及72 h 給予患者拍攝腹部平片，對腸道中殘留標記物進行準確計數。其中24 h 時計算右半結腸的排空標記物，而48 h時則計算左半結腸的排空標記物，72 h 時觀察標記物是否已經完全排出，或者排出量是否達到80%，若達到該標準，為正常，未達到該標準即為慢性傳輸型便秘。

1.9 統計學方法 研究各數據行統計分析前均通過K0lmogorov-Smirnov 展開檢驗，以四格表、PXC 表卡方檢驗對分類資料進行統計，對于數量較低的指標，通過Fisher 實施檢驗。以t對定量資料實施檢驗，若方差不齊，予以校正t檢驗，水平因素較多時通過F進行檢驗，組間多重對比通過SNK 進行檢驗，通過SPSS 21.0 軟件展開數據分析工作，結果顯示P＜0.05，表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀積分 治療前，三組老年重度功能性便秘患者BSFS 及KESS 評分兩兩對比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，三組評分均改善，組間比較，C組BSFS 最高，KESS 最低，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后三組老年重度功能性便秘患者癥狀評分比較Tab.1 Comparison of the symptom scores between three groups of elderly patients with severe functional constipation before and after treatment ±s，分

表1 治療前后三組老年重度功能性便秘患者癥狀評分比較Tab.1 Comparison of the symptom scores between three groups of elderly patients with severe functional constipation before and after treatment ±s，分

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A組比較，bP＜0.05，與B組比較，cP＜0.05

組別A組B組C組F 值P 值例數40 40 40 BSFS KESS治療前1.21±0.51 1.19±0.49 1.20±0.50-0.572 0.228治療后2.40±1.19a 2.41±1.20a 3.11±1.11abc-10.265 0.001 t 值-5.813-5.953-9.923 P 值0.021 0.020 0.006 t 值7.999 8.035 11.129 P 值0.011 0.015 0.000----治療前28.00±4.79 28.03±4.70 27.99±4.77-0.218 0.555治療后17.01±7.25a 17.00±7.30a 12.35±7.50abc 16.281 0.000----

2.2 血清胃腸激素水平 治療前，三組老年重度功能性便秘患者SP、MTL、NO 及VIP 水平兩兩對比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，三組血清胃腸激素水平均改善，組間比較，C組SP及MTL最高，NO 及VIP 水平最低，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組老年重度功能性便秘患者血清胃腸激素水平比較Tab.2 Comparison of the serum gastrointestinal hormone levels between three groups of elderly patients with severe functional constipation ±s

表2 三組老年重度功能性便秘患者血清胃腸激素水平比較Tab.2 Comparison of the serum gastrointestinal hormone levels between three groups of elderly patients with severe functional constipation ±s

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A組比較，bP＜0.05，與B組比較，cP＜0.05

組別A組B組C組F 值P 值例數40 40 40 SP（pg∕mL）治療前29.29±5.60 29.30±5.56 29.41±5.63-0.090 0.114治療后36.78±6.00a 36.69±5.98a 45.00±5.91abc 14.267 0.000 MTL（pg∕mL）治療前133.35±40.26 133.40±40.15 133.37±40.59-0.099 0.381治療后195.56±41.24a 196.00±40.94a 238.28±40.55abc 32.283 0.000 NO（mmol∕L）治療前123.45±32.25 123.27±31.97 123.52±32.22-0.094 0.372治療后95.57±30.11a 95.60±30.26a 71.18±18.60abc 20.426 0.000 VIP（pg∕mL）治療前22.00±3.57 22.02±3.49 21.99±3.60-0.026 0.336治療后15.79±2.07a 15.80±2.10a 12.15±2.62abc 12.645 0.000

2.3 肛門直腸動力學指標 治療前，三組老年重度功能性便秘患者直腸順應性、直腸最低敏感量及最大耐受量兩兩對比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，三組肛門直腸動力學指標均改善，組間比較，C組各指標最低，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 結腸傳輸試驗結果 治療前，三組老年重度功能性便秘患者結腸傳輸試驗結果對比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，三組腸道中殘留標記物數量均降低，組間比較，C組最低，差異有統計學意義（P＜0.05），A、B組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 三組老年重度功能性便秘患者肛門直腸動力學指標比較Tab.3 Comparison of the anorectal kinetic parameters in three groups of elderly patients with severe functional constipation x±s

表4 三組老年重度功能性便秘患者結腸傳輸試驗結果比較Tab.4 Comparison of the colon transmission test results in three groups of elderly patients with severe functionalconstipation ±s，粒

表4 三組老年重度功能性便秘患者結腸傳輸試驗結果比較Tab.4 Comparison of the colon transmission test results in three groups of elderly patients with severe functionalconstipation ±s，粒

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A組比較，bP＜0.05，與B組比較，cP＜0.05

組別A組B組C組F 值P 值例數40 40 40結腸傳輸試驗結果治療前19.60±0.88 19.62±0.91 19.59±0.92-0.087-0.752治療后6.95±3.37 6.81±3.40 1.28±0.95 12.867 0.000 t 值22.970 23.018 87.566 P 值0.000 0.000 0.000----

3 討論

重度功能性便秘是影響老年人群正常生活的疾病之一，若老年患者出現便秘癥狀，其排便功能會受影響，一旦用力排便，可能會引起心腦血管疾病，還可能會引起糞性腸穿孔、糞性腸梗阻以及糞性潰瘍等疾病，加大尿潴留發生風險，影響患者健康［9］。對于患有重度功能性便秘的老年患者，治療重點在于改善便秘癥狀，促進排便功能、腸動力功能恢復，以糞菌移植及乳果糖聯合治療老年重度功能性便秘患者可達到該效果。

糞菌移植方案已被臨床應用于治療頑固型便秘、傳輸型便秘等腸道疾病中，楊波等［10］以糞菌移植方案治療頑固性便秘合并抑郁患者后，結果發現該方案可改善患者便秘癥狀，緩解抑郁程度。乳果糖已被應用于治療功能性便秘、便秘型腸易激綜合征等疾病中，李靜等［11］以乳果糖口服液對產后便秘患者進行治療后，發現該方案可增加患者排便次數。本次研究以糞菌移植聯合乳果糖的形式對老年重度功能性便秘患者進行治療，結果表明C組BSFS 評分、SP 及MTL 水平比A、B組高，KESS 評分、NO、VIP 水平、直腸順應性、直腸最低敏感量及最大耐受量均比A、B組低，同時結腸傳輸試驗結果顯示C組患者腸道中殘留標記物（1.28±0.95）粒，比A組（6.95±3.37）粒及（6.81 ±3.40）粒少，差異有統計學意義，提示與糞菌移植方案、乳果糖方案單獨治療相比，兩者聯合治療效果更好。SP 為興奮型的胃腸激素物質，分布于人體胃腸道中，對于人體胃腸道內環行肌及縱行肌均可起到收縮作用，通過對胃腸壁產生刺激作用，促使其神經元迅速去極化，從而促進患者胃腸道動力及時恢復，使胃腸蠕動頻率加快［12］。MTL 為孤立多肽型的胃腸激素，來源于內分泌細胞，對于人體胃腸道可起著促進作用，是改善其水轉運及電解質的重要物質，老年重度功能性便秘患者胃腸功能呈現出異常狀態，因此其MTL 水平會顯著降低［13］。NO 為抑制性神經遞質，由消化道分泌而來，與便秘存在密切關系，一旦患者胃腸壁中的NO 水平異常升高，胃腸道動力水平會顯著衰弱，抑制其興奮性，導致便秘癥狀出現［14］。VIP 為堿基多肽類物質，構成元素為28 個氨基酸殘基，在人體神經系統及其胃腸道系統中廣泛分布，不僅會對人體神經元分泌產生調節作用，而且還會對胃腸道中的平滑肌產生舒張作用，一旦VIP 表達升高，就會對腸道蠕動進行抑制，導致便秘出現［15］。

糞菌移植方案屬腸道微生態治療法，1989年首次被應用于治療便秘，該方案強調提取健康人的腸道菌群后，以合理手段移植至便秘患者腸道中，以此形式糾正其腸道中的菌群紊亂問題，并對患者腸道屏蔽功能、黏膜組織免疫功能產生調節作用［16］。乳果糖為合成類雙糖，除了表現出雙糖滲透活性外，還具有不吸收性特征，屬于益生元，能使患者腸道中的乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌數量增加，并降低腸桿菌、擬桿菌以及梭狀芽胞桿菌總數，從而改善患者便秘癥狀［17］。糞菌移植聯合乳果糖治療老年重度功能性便秘，兩種方案通過發揮協同作用，其中糞菌移植可改變患者腸道免疫系統以及神經內分泌系統，促使結腸動力恢復，而乳果糖難以被水解，無法以單糖形式被吸收，當患者服用后，藥物可直接作用于其結腸，在消化道菌叢促進下發生轉化，以低分子量的有機酸形式呈現，可降低老年患者腸道中的pH 值，并使其滲透功能及時恢復，有助于改善患者腸道內容量［18-19］。與此同時，糞菌移植聯合乳果糖治療可對腸道蠕動產生刺激作用，在維持糞便濕潤狀態的基礎上，緩解便秘程度，促使患者腸道生理功能恢復，加快肛門直腸的協調收縮速度，從而改善直腸順應性、直腸最低敏感量及最大耐受量，促使老年重度功能性便秘患者BSFS 及KESS 評分改善。不僅如此，糞菌移植聯合乳果糖治療時，通過促使老年患者腸道菌群及時重建，使其排便規律恢復至健康狀況，在扶植有益菌加速生長、加快腸道蠕動速度的基礎上，使腸道菌群始終維持平衡狀態，并胃腸激素產生調節作用，改善老年重度功能性便秘分泌功能，促進胃腸加速蠕動，從而促進SP 及MTL 釋放，并降低NO、VIP 水平，加快腸道內容物迅速排出速度，從而達到治療效果［20-21］。

綜上所述，糞菌移植聯合乳果糖治療老年重度功能性便秘有助于改善癥狀評分、血清胃腸激素水平、肛門直腸動力學指標，降低腸道中殘留標記物數量。但糞菌移植方案在移植途徑、供體選擇對象、糞菌液體積、糞便重量等方面均無明確標準，因此研究結果可能存在偏倚，加之患者納入病例數較少、隨訪時間短，也未展開動物實驗，因此在后續研究中，還需加強隨訪、增加研究病例數，并展開動物實驗，以進一步探討糞菌移植聯合乳果糖治療老年重度功能性便秘的臨床效果。