輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥預(yù)測(cè)模型的優(yōu)化與可視化呈現(xiàn)

胡明 石明 徐勛 張湛英 關(guān)禮賢 馮權(quán)堯

南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院泌尿外科（廣東佛山528200）

之前的研究中我科初步建立輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的預(yù)測(cè)模型，總結(jié)出性別、腎積液平均CT 值、尿WBC 計(jì)數(shù)、尿亞硝酸鹽、尿細(xì)菌培養(yǎng)陽性及功能性孤立腎是輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的6 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。其中預(yù)測(cè)模型最大的缺陷在于尿液細(xì)菌培養(yǎng)因素，因其在臨床工作中存在一定的滯后效應(yīng)，且理論上與尿WBC 計(jì)數(shù)和尿亞硝酸鹽理論上存在共線性及相互作用，不適合納入預(yù)測(cè)模型。因此本研究對(duì)輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行進(jìn)一步篩選和優(yōu)化，并利用列線圖方法對(duì)新建立的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 再次對(duì)2013年1月至2015年12月在我院收治的部分輸尿管結(jié)石患者747 例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。選取輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥患者62 例納入病例組，抽取同期住院的未進(jìn)展為尿膿毒血癥的輸尿管結(jié)石患者685 例納入對(duì)照組。

1.2 入院及排除選準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）序貫（膿毒血癥相關(guān)）器官衰竭評(píng)分系統(tǒng)（SOFA）評(píng)分快速增加，累計(jì)≥2 分；（2）B 超、靜脈尿路造影（IVU）或非增強(qiáng)CT 掃描（NCCT）等影像學(xué)檢查診斷為輸尿管結(jié)石；（3）檢查和治療前征得患者同意并簽署同意書；（4）回顧性研究通過我院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)資料缺失；（2）妊娠患者；（3）輸尿管結(jié)石未導(dǎo)致明顯尿路梗阻，無腎積水者；（4）患者存在嚴(yán)重的肝腎疾病、心血管疾病、血液病或惡性腫瘤等；（5）免疫缺陷或HIV 陽性。

1.3 分組評(píng)估指標(biāo) 考慮為回顧性研究，且后續(xù)將對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行自抽樣檢查，本研究平均自變量所需事件數(shù)（EPV）≥5。結(jié)合既往國(guó)外文獻(xiàn)，剔除既往預(yù)測(cè)模型中影響早期診斷的相關(guān)危險(xiǎn)因素尿液細(xì)菌培養(yǎng)，最后篩選出以下12 個(gè)因素：患者一般情況（年齡、性別、糖尿病、高血壓、既往結(jié)石手術(shù)史），輸尿管結(jié)石特征（結(jié)石最大縱徑、結(jié)石最大橫徑、結(jié)石平均CT 值）、患腎特征（腎積液平均CT 值、功能性孤立腎）以及尿液檢查（尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿亞硝酸鹽）。

結(jié)石最大縱徑和最大橫徑數(shù)據(jù)通過B 超和∕或KUB 和∕或NCCT 測(cè)定，結(jié)石平均CT 值和腎積液平均CT 值則由醫(yī)院PACS 圖像軟件顯示并檢測(cè)得到，對(duì)于不規(guī)則形結(jié)石及積水取其中最大環(huán)形范圍內(nèi)HU 值作為平均CT 值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0 軟件和R 3.4.0 軟件完成。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。對(duì)納入的危險(xiǎn)因素分析采用單因素和多因素Logistic 回歸分析。單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，并根據(jù)最終變量的回歸系數(shù)建立輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的個(gè)體化列線圖預(yù)測(cè)模型。預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證采用區(qū)分度和校準(zhǔn)度兩項(xiàng)指標(biāo)。利用C-index 參數(shù)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度。通過擬合優(yōu)度檢驗(yàn)（Hosmer-Lemeshow goodness of fit test）進(jìn)行判斷預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料 病例組62 例患者年齡18～78 歲，平均（61.47±13.53）歲，男15 例，女47例，合并糖尿病11 例（17.7%），合并高血壓24 例（38.7%），既往結(jié)石手術(shù)史25 例（40.3%），結(jié)石最大縱徑為（11.09±5.73）mm，最大橫徑為（6.77 ±3.30）mm，結(jié)石平均CT 值為（595.84±327.58）Hu，腎積液平均CT 值為（8.48±6.36）Hu，尿常規(guī)白細(xì)胞陽性60 例，尿亞硝酸鹽陽性19 例，功能性孤立腎14 例。

而對(duì)照組685 例患者年齡17～81 歲，平均（52.28±13.51）歲，男407 例，女278 例，合并糖尿病60 例（8.6%），合并高血壓156 例（22.8%），既往結(jié)石手術(shù)史149 例（21.8%），結(jié)石最大縱徑為（14.03±5.48）mm，最大橫徑為（8.21±3.47）mm，結(jié)石平均CT 值為（465.03±298.69）Hu，腎積液平均CT 值為（4.49±4.71）Hu，尿常規(guī)白細(xì)胞陽性303 例（44.2%），尿亞硝酸鹽陽性27 例（3.9%），功能性孤立腎42 例（6.1%）。

2.2 單因素和多因素回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示全部危險(xiǎn)因素變量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素變量進(jìn)行非條件多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，患者性別、腎積液平均CT 值、尿WBC 計(jì)數(shù)、尿亞硝酸鹽及功能性孤立腎5 個(gè)因素是輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表1）（P＜0.05）。以上5 個(gè)危險(xiǎn)因素共線性診斷的方差膨脹因子（VIF）分別為1.049，1.012，1.027，1.203 和1.128，提示5 個(gè)危險(xiǎn)因素不存在多重共線性。

2.3 列線圖的繪制 基于Logistic 多因素回歸分析結(jié)果，將5 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)模型，采用R 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件建立并輸出輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的個(gè)體化列線圖預(yù)測(cè)模型（圖1），從而達(dá)到可視化呈現(xiàn)效果。列線圖使用方法：根據(jù)列線圖，可得到各項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)所對(duì)應(yīng)的積分，各項(xiàng)積分的總和記為總分，總分所對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)值即為輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)概率。

表1 輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的單因素和多因素回歸分析結(jié)果Tab.1 Results of Univariate and multivariate Logistic regression analysis for the risk of ureteral calculi developed into urosepsis

圖1 輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的個(gè)體化列線圖預(yù)測(cè)模型Fig.1 Nomogram to predict the probability of urosepsis in the patient with ureteral calculi

2.4 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 利用C-index 參數(shù)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度，通過擬合優(yōu)度檢驗(yàn)（H-L）進(jìn)行判斷預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度。通過編程和計(jì)算，此預(yù)測(cè)模型的初始C-index 為0.913，經(jīng)過500 次的模型內(nèi)部自抽樣驗(yàn)證，C-index 校準(zhǔn)為0.907，僅降低0.005，提示新的預(yù)測(cè)模型擁有很好的區(qū)分度。Hosmer and Lemeshow 檢驗(yàn)提示χ2=7.887，P=0.343，提示新的預(yù)測(cè)模型擬合度可，具有良好的校準(zhǔn)度。區(qū)分度和校準(zhǔn)度驗(yàn)證顯示預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)。

3 討論

尿膿毒血癥是由于尿路感染引起的膿毒血癥，約占全部膿毒血癥的25%［2］。近年來，尿膿毒血癥的病死率逐年下降，但不容樂觀的是尿膿毒血癥在全世界的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究多聚焦于內(nèi)鏡碎石術(shù)后尿膿毒血癥的發(fā)生，并分析其危險(xiǎn)因素［3-5］，而本地區(qū)入院后尚未施行手術(shù)乃至入院前就已出現(xiàn)尿膿毒血癥的患者逐年增加，所以，應(yīng)早干預(yù)、早治療，減少器官功能損害，改善患者預(yù)后。

我科在既往研究中已初步建立輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的預(yù)測(cè)模型，在6 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，尿液細(xì)菌培養(yǎng)陽性存在爭(zhēng)議性。盡管在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中，尿液細(xì)菌培養(yǎng)陽性多次被認(rèn)為是尿膿毒血癥的危險(xiǎn)因素，但是我們建立預(yù)測(cè)模型的初衷在于早期篩選和識(shí)別高危患者。而在臨床工作中尿液細(xì)菌培養(yǎng)通常2～3 d 才有結(jié)果，具有一定滯后性，而尿膿毒血癥進(jìn)展迅速，極為兇險(xiǎn)。在尿膿毒血癥發(fā)生的早期階段，尿培養(yǎng)結(jié)果往往無法有效獲取，因此我們決定剔除尿液細(xì)菌培養(yǎng)危險(xiǎn)因素，并對(duì)既往預(yù)測(cè)模型的危險(xiǎn)因素進(jìn)行重新篩選。優(yōu)化后的預(yù)測(cè)模型的5 個(gè)危險(xiǎn)因素在輸尿管結(jié)石患者就診2 h 內(nèi)即可獲得結(jié)果，從而計(jì)算出尿膿毒血癥發(fā)生概率，真正做到早期識(shí)別。而且優(yōu)化后的預(yù)測(cè)模型適用于幾乎所有的輸尿管結(jié)石患者，門診及住院均可進(jìn)行計(jì)算進(jìn)展為尿膿毒血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而非僅僅需要施行手術(shù)干預(yù)的輸尿管結(jié)石患者，較其他內(nèi)鏡操作后尿膿毒血癥預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用更為廣泛。在5 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，腎積液平均CT 值及功能性孤立腎在既往文獻(xiàn)中討論較少。我科亦對(duì)梗阻性腎積液患者雙腎CT 平掃資料分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腎積液CT 值大于10.5 Hu 時(shí)，腎積液為膿性機(jī)率逐漸增高。其原因主要考慮膿液中含有大量細(xì)菌微生物，死亡的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞碎片，使其較正常尿液粘稠，且密度較正常尿液增高，因此腎積膿平均CT值也隨之增高［6］。而腎積膿通常提示尿路存在長(zhǎng)期慢性的感染且未得到及時(shí)醫(yī)治，且長(zhǎng)時(shí)間梗阻進(jìn)一步加重感染，一旦出現(xiàn)誘發(fā)因素，如內(nèi)鏡手術(shù)、抵抗力下降等，尿膿毒血癥極易出現(xiàn)［7］。

功能性孤立腎患者多伴有不同程度的腎功能不全，但尚未達(dá)到血液透析指征。一旦輸尿管結(jié)石形成梗阻，腎功能會(huì)短時(shí)間迅速變差，出現(xiàn)急性腎衰竭，如合并感染，病情更加兇險(xiǎn)［8］。本研究功能性孤立腎患者發(fā)生輸尿管結(jié)石，出現(xiàn)尿膿毒血癥風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的3 倍，所以功能性孤立腎患者一旦出現(xiàn)腎絞痛或發(fā)熱，應(yīng)盡早評(píng)估腎功能及尿膿毒血癥風(fēng)險(xiǎn)，盡早干預(yù)，避免疾病迅速進(jìn)展惡化［9］。

列線圖，又稱諾莫圖（Nomogram），是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將多個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行整合，利用多條有刻度的線段，根據(jù)預(yù)先計(jì)算好的比例繪制出來，用以表達(dá)預(yù)測(cè)模型中各個(gè)危險(xiǎn)因素之間的相互關(guān)系［10］。列線圖的基本原理是通過構(gòu)建出來的多因素回歸模型（如Cox回歸、Logistic回歸等），根據(jù)預(yù)測(cè)模型中各個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)狀態(tài)變量的貢獻(xiàn)大?。ǜ鶕?jù)回歸系數(shù)的大小計(jì)算得到），給每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的各個(gè)取值段進(jìn)行計(jì)算分?jǐn)?shù)，再將各個(gè)評(píng)分相加得到總評(píng)分，最后通過總評(píng)分與結(jié)局變量發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系，從而計(jì)算出該個(gè)體結(jié)局事件的預(yù)測(cè)值。列線圖將之前復(fù)雜且難以理解并計(jì)算的回歸方程，巧妙轉(zhuǎn)化成形象且可視化的線條圖形，使復(fù)雜計(jì)算無需借助計(jì)算機(jī)即可完成，更易操作，方便臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，在泌尿外科應(yīng)用廣泛［11］。根據(jù)回歸模型計(jì)算公式，輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥概率=e（-5.800+1.513×性別+1.155×腎積液平均CT 值+1.078×尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)+1.551×尿亞硝酸鹽+1.105×功能性孤立腎）∕［1+e（-5.800+1.513×性別+1.155×腎積液平均CT值+1.078×尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)+1.551×尿亞硝酸鹽+1.105×功能性孤立腎）］。上述公式計(jì)算極其繁瑣，不易在臨床推廣。為了使預(yù)測(cè)概率的計(jì)算更加簡(jiǎn)便快捷，我科采用列線圖對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。

例如，一名輸尿管結(jié)石患者，為老年女性（47分），結(jié)石梗阻側(cè)腎積液平均CT值為18 Hu（71分），尿WBC計(jì)數(shù)+++（100分），尿亞硝酸鹽陰性（0分），CT提示一側(cè)腎萎縮（34分），則其各項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的積分分別為47+71+100+0+34=252，對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值即為0.92，即該輸尿管結(jié)石患者有92%的可能性發(fā)生尿膿毒血癥。因此輸尿管結(jié)石的臨床治療決策時(shí)應(yīng)更加積極主動(dòng)，手術(shù)前應(yīng)重點(diǎn)考慮尿膿毒血癥發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)目的以解除上尿路梗阻為主，嚴(yán)格控制灌注壓力，切勿長(zhǎng)時(shí)間碎石，而導(dǎo)致腎內(nèi)壓力增加，誘發(fā)尿膿毒血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。即使此類患者接受藥物排石治療，也應(yīng)密切隨訪并及時(shí)再評(píng)估疾病進(jìn)展。

綜上，本研究對(duì)既往建立的輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的預(yù)測(cè)模型相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)一步篩選和優(yōu)化，并利用列線圖方法對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。經(jīng)過優(yōu)化的個(gè)體化列線圖預(yù)測(cè)模型適用范圍更加廣泛，更加精準(zhǔn)快捷的預(yù)測(cè)輸尿管結(jié)石患者進(jìn)展為尿膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)概率，有助于進(jìn)一步提高此類患者的早期識(shí)別和篩選能力。