痛風(fēng)明星藥非布司他，為何被“黑框警告”

吳舒帆　何懿

“黑框警告”有多嚴(yán)重

痛風(fēng)可以說(shuō)是風(fēng)濕免疫科的一個(gè)常見(jiàn)多發(fā)疾病。目前我國(guó)高尿酸血癥患者接近2億人，痛風(fēng)患者也接近2000萬(wàn)。痛風(fēng)和高尿酸血癥患者，都需要常規(guī)使用降尿酸藥物。非布司他可以說(shuō)是這方面非常火的藥物，降尿酸效果好，副作用小。

但在今年2月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）對(duì)非布司他發(fā)出“黑框警告”，聲明非布司他比其他痛風(fēng)治療藥物具有更高的心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)。“黑框警告”是美國(guó)FDA對(duì)上市藥物采取的嚴(yán)重警告形式，會(huì)出現(xiàn)在藥物說(shuō)明書(shū)的最前端，用來(lái)警示人們用藥后的安全風(fēng)險(xiǎn)。此次聲明中，美國(guó)FDA建議患者應(yīng)注意與主管醫(yī)生溝通，以謹(jǐn)慎權(quán)衡用非布司他治療痛風(fēng)的利與弊。

目前，市面上降尿酸的藥物本就不多，非布司他作為新藥，自2009年上市以來(lái)，一直以降尿酸作用靶點(diǎn)（黃嘌呤氧化酶）更專(zhuān)一、降尿酸效果顯著、療效持續(xù)時(shí)間久、發(fā)生超敏反應(yīng)副作用相對(duì)更小等優(yōu)勢(shì)而備受好評(píng)，應(yīng)用廣泛，甚至被國(guó)內(nèi)許多患者視作痛風(fēng)“神藥”。如今卻被“黑框警告”，到底是怎么回事呢？

以后都不能再用了嗎

若存在心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或者本身有嚴(yán)重的心血管疾病，尤其是控制不佳的心血管疾病，建議患者暫不要使用，可以選擇其他的降尿酸藥物。

這已經(jīng)不是非布司他第一次被警告用藥安全問(wèn)題了。早在2016年，加拿大就提出關(guān)于非布司他增加心血管病死亡率的報(bào)道，美國(guó)FDA在2017年就已經(jīng)發(fā)布過(guò)非布司他心臟相關(guān)性死亡風(fēng)險(xiǎn)警告。今年再次將警告升級(jí)，很大程度上是基于2018年3月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。該研究發(fā)現(xiàn)，在使用非布司他的患者中，心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

美國(guó)FDA表示，他們?cè)缭?009年非布司他上市時(shí)就指出了其潛在的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并委托非布司他制造商開(kāi)展藥品上市后的臨床研究，評(píng)估非布司他對(duì)患者的心血管安全性。這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)，納入了6190位來(lái)自美國(guó)、加拿大、墨西哥的伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者，分組服用非布司他或別嘌醇，并從2010年～2017年持續(xù)追蹤患者的心血管情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用非布司他組患者的“心血管事件相關(guān)死亡率”高于別嘌醇組。

這是否意味著非布司他這個(gè)藥很危險(xiǎn)，以后都不該再服用了呢？

并不是的。需要指出的是，關(guān)于非布司他的心血管副作用問(wèn)題，科學(xué)家們一直爭(zhēng)議不斷。即便是這項(xiàng)最新研究，結(jié)果是否存在偏倚也很難說(shuō)清楚。關(guān)鍵是，該研究?jī)H針對(duì)北美人群，并不能代表非布司他在全球范圍的使用情況。那么，非布司他在亞洲人群的研究結(jié)果如何呢？

2019年8月臺(tái)灣學(xué)者發(fā)布的一項(xiàng)針對(duì)亞洲人群的調(diào)查分析顯示，使用非布司他和別嘌醇的痛風(fēng)患者，心血管疾病的發(fā)生率和心血管相關(guān)死亡率并無(wú)明顯差異。在過(guò)敏問(wèn)題上，非布司他超敏反應(yīng)的總體發(fā)生率和嚴(yán)重程度反而低于別嘌醇超敏反應(yīng)。而早前于2018年發(fā)布的一項(xiàng)日本的研究更指出，非布司他對(duì)高尿酸血癥的心血管事件和腎臟事件具有保護(hù)作用。您沒(méi)有看錯(cuò)，確實(shí)存在相反的研究結(jié)果。

所以，對(duì)于非布司他的用藥安全性問(wèn)題，仍需更多試驗(yàn)來(lái)探討與證實(shí)，進(jìn)而更好地為痛風(fēng)患者提供治療依據(jù)。

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接下來(lái)你可能要問(wèn)：是否不用非布司他比較保險(xiǎn)？別嘌醇就絕對(duì)安全么？

當(dāng)然不是。別嘌醇也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，但沒(méi)有常規(guī)的安慰劑對(duì)照組實(shí)驗(yàn)，目前還不能說(shuō)別嘌醇是否增加了相關(guān)疾病或者死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而且，別嘌醇有發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)綜合征的可能性，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，重了也是可以要命的。

用別嘌醇的話(huà)，需要完善HLA-B508基因檢測(cè)，明確是否攜帶這個(gè)基因，因?yàn)檫@個(gè)基因和別嘌醇引起的超敏反應(yīng)綜合征密切相關(guān)。所以，如果這個(gè)基因檢測(cè)結(jié)果是陽(yáng)性的，建議不要使用別嘌醇。

非布司他，在掌握適應(yīng)證、注意起始時(shí)機(jī)及用法、積極監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，一般能安全有效地使用。若存在心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或者本身有嚴(yán)重的心血管疾病，尤其是控制不佳的心血管疾病，建議患者暫不要使用，可以選擇其他的降尿酸藥物。如果本身沒(méi)有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，還是可以考慮選擇非布司他的。

最后，還是那句老話(huà)，具體如何選擇降尿酸藥物，建議到風(fēng)濕免疫專(zhuān)科就診，跟醫(yī)生進(jìn)一步商討治療方案。