氧與生命的恩恩怨怨

張?zhí)锟?/p>

10月7日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉。美國科學(xué)家威廉·凱林（William G Kaelin Jr）、英國科學(xué)家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J Eatcliffe）和美國科學(xué)家格雷格·塞門扎（Gregg L Semenza）獲得這一獎項(xiàng)。他們獲獎的理由是：發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知氧氣和適應(yīng)氧氣供應(yīng)，也可稱為發(fā)現(xiàn)了生物氧氣感知通路的機(jī)理。

此次獲獎的內(nèi)容顯然是一個基礎(chǔ)研究成果，但更是揭示了生物體（主要是人）與氧之間恩恩怨怨的故事。有了氧，人和其他生物才能在地球上生存，但是氧過多和過少，都不利于生存。因此，人類必須在自然環(huán)境下適應(yīng)氧氣，并且要演化出細(xì)胞和分子適應(yīng)氧氣，包括適應(yīng)低氧并調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的機(jī)制，才能更好地生存。

三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible factors，HIF），具體為HIF-1，并且知道HIF-1的水平受氧氣含量影響，在高氧狀態(tài)下，HIF-1會降解;在低氧狀態(tài)下，HIF-1不會降解。

HIF-1的降解與不降解有不同的結(jié)果。在低氧條件下不降解的HIF-1能引起一些低氧相關(guān)基因表達(dá)，最典型的就是促紅素（EPO）基因表達(dá)，使得促紅素生成增加，再促進(jìn)血管生成和紅細(xì)胞生成。

其實(shí)，這不過是機(jī)體和細(xì)胞組織適應(yīng)低氧環(huán)境的一種調(diào)節(jié)機(jī)制。過去的研究早已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體缺乏氧氣時，腎臟會分泌EPO刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞，生長出新的血管，以此提高血液運(yùn)輸氧氣的能力，改善和維持生理功能。這也^是一種機(jī)體適應(yīng)低氧的靈活反應(yīng)或生理調(diào)節(jié)機(jī)制。

人們更早認(rèn)識到機(jī)體需氧和利用氧的是法國化學(xué)家拉瓦錫。拉瓦錫認(rèn)為，燃燒的本質(zhì)是物質(zhì)與氧反應(yīng)，只有在氧氣存在的條件下，可燃物質(zhì)才能燃燒。同時他也指出，營養(yǎng)物質(zhì)（葡萄糖、脂肪酸、蛋白質(zhì)）在體內(nèi)的分解供能和利用，與物質(zhì)燃燒相似，稱為生物燃燒或生物氧化。

人的生存需要自然環(huán)境中有足夠的氧氣。在低海拔環(huán)境中，人們呼吸的氧氣已經(jīng)能滿足機(jī)體所需，通過肺泡的血氧交換，讓血紅蛋白攜帶氧分子，再輸送到全身各組織器官，供各處的細(xì)胞使用，以分解葡萄糖、脂肪酸和蛋白質(zhì)（氨基酸）而產(chǎn)生能量，從而維持細(xì)胞生存和發(fā)揮功能。而細(xì)胞產(chǎn)生能量（三磷酸腺苷，ATP）有兩種方式，一是需要氧氣的氧化磷酸化，二是不需氧氣的糖酵解，但以前者為主。

在凱林、拉特克利夫和塞門扎發(fā)現(xiàn)生物氧氣感知通路之前，人們已經(jīng)知道，機(jī)體有感受低氧和應(yīng)對低氧的另一種機(jī)制。在人的頸動脈竇和主動脈弓附近，由上皮細(xì)胞構(gòu)成了頸動脈體和主動脈體，它們就是另一種感受氧氣的細(xì)胞和組織。

頸動脈體和主動脈體都屬于外周化學(xué)感受器，但是，頸動脈化學(xué)感受器主要參與呼吸調(diào)節(jié)，主動脈化學(xué)感受器主要參與循環(huán)調(diào)節(jié)。因此，頸動脈化學(xué)感受器是感受生物體所處環(huán)境氧分壓的下降，不是感受動脈血血氧含量的下降。而主動脈化學(xué)感受器負(fù)責(zé)感受循環(huán)血氧、血二氧化碳和氫離子水平的變化。

在這兩種化學(xué)感受器的感知下，只要環(huán)境中的氧分壓不夠和血液中的氧氣含量不足，就會引起頸動脈體和主動脈體化學(xué)感受器興奮，引起呼吸加深加快。加深加快的呼吸運(yùn)動可反射性地興奮交感神經(jīng)，使心率加快。

如此，呼吸加深加快和心輸出量增加，能讓肌體獲得更多的氧，從而改善和供應(yīng)全身組織器官對氧的需求。顯然，這也是人體組織細(xì)胞對低氧（環(huán)境）的一種調(diào)節(jié)。

當(dāng)然，人類所處的環(huán)境也并非都是能充分供應(yīng)氧的低海拔環(huán)境，還有空氣稀薄（大氣中含氧量低）的高原環(huán)境。生物體同樣會適應(yīng)這樣的低氧環(huán)境，以維持生存，例如青藏高原的居民。

在海拔低地成長的人初到高原，難以獲得足夠的氧氣，就會以血細(xì)胞比容升高和紅細(xì)胞數(shù)量增加的方式，來提高供給機(jī)體的氧氣，才能維持正常的生理功能，但是又會產(chǎn)生高原反應(yīng)，包括雙額部疼痛、心悸、胸悶、氣短、厭食、惡心和嘔吐等。但是，青藏高原“原住民”——藏族人體內(nèi)的血細(xì)胞比容水平卻與生活在平原地區(qū)的人相當(dāng)，而且沒有高原反應(yīng)。原因在于，他們在千百年的高原環(huán)境生活中，已經(jīng)演化出了適應(yīng)高原低氧環(huán)境的遺傳基因EPAS1和EGLIN1，這些特殊的基因是藏族人適應(yīng)高原低氧環(huán)境的生物學(xué)原因。藏族人的EPAS1基因具有特殊的單倍體結(jié)構(gòu)，在高海拔地區(qū)只會輕微提高人體內(nèi)的血紅蛋白和紅細(xì)胞水平，同時能避免高原反應(yīng)。藏族人的EGLN1基因中有一個高頻錯義突變，該基因與高原適應(yīng)性相關(guān)，在8000多年前就存在于高原種族體內(nèi)。由于EGLN1基因中的這個變異消除了低氧誘導(dǎo)的、HIF介導(dǎo)的血紅細(xì)胞增生過程，使得青藏高原人群能適應(yīng)當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境。

現(xiàn)在看來，獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的三位科學(xué)家是發(fā)現(xiàn)了機(jī)體適應(yīng)低氧環(huán)境的另一種機(jī)制，而且可能是普遍機(jī)制。從這個普遍機(jī)制可以看到，低氧可能也造成了種種疾病的進(jìn)程和惡化，例如癌癥。

腫瘤的快速生長會導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部低氧。在低氧狀態(tài)下，低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）不會降解的結(jié)果是，可以讓促紅素（EPO）生成增加，由此而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子（VEGF）水平提高，再促進(jìn)血管生成，就有利于癌細(xì)胞的生長。

對此，現(xiàn)在的一種抗腫瘤策略是，研發(fā)抑制VEGF水平的藥物，從而限制癌細(xì)胞的生長。這類藥物主要的作用原理是針對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGF VEGFRs）。

抑制VEGF-VEGFRs的藥物也只是治標(biāo)，如果能從治本上考慮，就要讓HIF-1降解，才不會誘發(fā)促紅素和VEGF的產(chǎn)生，從而阻斷癌組織的血供。隨著研究的深入，今天研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人體中共有3種HIF-α，分別為HIF-1α、HIF-2α和HIF3α，2種HIF-β，分另4為HIF-1β和HIF-2β，它們采用不同組合可形成多種異源二聚體，從而使低氧應(yīng)答機(jī)制更加豐富多樣化。

由此，也可以找到抑制低氧應(yīng)答的機(jī)制來治療癌癥和其他疾病，當(dāng)然還可提升低氧應(yīng)答機(jī)制來治療貧血。