遼東楤木葉總皂苷膠囊對心血管系統和呼吸功能的影響

畢 悅，白 茹，劉欣欣，袁 茵，黃雅晨，鄧思瑤，肖洪彬

（黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040）

遼東楤木（Aralia elata Seem）別名刺老牙，屬于五加科楤木屬植物。其味苦、辛，性平[1]，具有祛風除濕、活血止痛、補氣安神、強精滋腎、健胃利水的功效，用于治療風濕性關節炎、神經衰弱、胃痙攣、胃潰瘍、水腫、陽虛無力等證[2]。為了充分利用這一豐富資源，本課題組近年來對其進行了系統的細致研究，但是目前缺乏對其安全藥理學方面的評估，其安全性尚不明確，因此本實驗主要探討遼東楤木葉總皂苷膠囊對神經系統和呼吸功能的影響，明確其臨床用藥的安全性，為后續可能進行的臨床實驗及臨床用藥提供依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 Beagle犬24只，6.0～7.0 kg，雌雄各半，合格證為SCXK（京）2012-0004，由北京科宇動物養殖中心提供。

1.1.2 受試藥物 遼東楤木葉總皂苷膠囊，35 mg/粒提取物，批號：20140718、20140828，棕黃色粉末，由黑龍江中醫藥大學藥學院中藥化學教研室提供。陽性對照藥為明膠空心膠囊（0號），江蘇力凡膠囊有限公司提供，批號：112050N346-06。

1.1.3 主要儀器 EMKA無創動物心電血壓遙測系統（法國）。

1.2 實驗方法

1.2.1 動物訓練 將檢疫合格后的犬進行適應性訓練，防止對實驗結果造成影響。

1.2.2 分組及給藥 取24只Beagle犬分為4組：空心膠囊組（對照組）、遼東楤木葉總皂苷膠囊低劑量組（20 mg/kg）、中劑量組（60 mg/kg）、高劑量

1.3 統計學處理 實驗數據用SPSS統計軟件處理，以均數±標準差（± s ）表示，對所得數據進行方差分析。

2 實驗結果

2.1 籠旁觀察結果 高劑量1只雄犬給藥后23 min出現嘔吐，一只雄犬給藥后3 h 47 min出現干嘔，其余給藥后的Beagle犬觀察4 h后一般狀況良好、呼吸正常。

2.2 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其體溫的影 見表1。組（162 mg/kg），每組6只，雌雄各半，單次口服給藥，給藥體積為20 mL/kg，空心膠囊組給予的劑量同高劑量組。

1.2.3 數據采集 各組犬平行給藥后，監測呼吸頻率、呼吸強度、血壓、體溫以及心電各指標（RR間期、心率、PR間期、P波時程、QRS時程、QT間期、QTcF）的改變。將給藥結束時間設定為0 min，取以下 -15 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min七個時間點監測5 min之內的數據變化。

1.2.4 籠旁觀察 觀察Beagle犬給藥后外觀及行為改變：被毛、呼吸、姿勢，糞便性狀等。

表1 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其體溫的影響（± s ，n = 6）

表1 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其體溫的影響（± s ，n = 6）

注：與對照組比較，P＞0.05

項 目 時間/min 組 別對照組 低劑量組/（20 mg/kg） 中劑量組/（60 mg/kg） 高劑量組/（162 mg/kg）體溫/℃-15 38.2±1.5 37.7±1.2 37.2±1.2 38.0±0.6 30 38.2±1.5 37.8±1.0 37.5±0.8 37.8±0.8 60 38.2±1.5 37.8±1.0 37.2±1.3 37.5±0.8 90 38.0±1.7 37.8±1.0 37.7±0.8 37.7±1.2 120 38.0±1.7 37.8±1.0 37.5±1.0 37.3±0.8 180 37.5±1.9 37.3±1.0 37.7±1.0 37.7±1.4 240 37.7±1.4 37.2±1.0 37.2±1.7 37.2±1.2

2.3 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其血壓的影響 見表2。

2.4 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其呼吸的影響 見表3。

2.5 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其心電指標的影響 見表4。

3 討論

遼東楤木是藥食兩用的經濟型作物，其營養成分中，以天冬氨酸、谷氨酸的含量最高[3-4]。入藥部位為根皮、莖皮及葉片，根皮中的主要成分為三萜皂苷[5-8]，其主要的活性成分為齊墩果酸、半乳糖、揮發油等[9]。

安全藥理學用于評價和預測新藥在人體臨床試驗中可能出現的不良反應，對于臨床指導具有重要意義。其主要內容是在治療劑量及以上水平時研究新藥及其代謝產物潛在的不期望出現的作用，主要觀察新藥對心血管系統以及呼吸功能的影響[12]，如果實驗結果引發安全性擔憂時，應進行追加或補充其他器官組織的研究[13]。

在觀察新藥對呼吸功能影響的試驗中，主要通過監測給藥前后呼吸頻率、呼吸強度的變化判定有無呼吸抑制或興奮作用。結果表明，Beagle犬的呼吸頻率、呼吸強度在給藥后30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min與給藥前15 min比較沒有統計學差異。說明藥物呼吸功能沒有影響。

在觀察新藥對心血管系統影響的試驗中，主要通過檢測給藥前心電指標的變化判定有無異常。結果表明，Beagle犬的心電指標在給藥后30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min與給藥前15 min比較沒有統計學差異。說明藥物對心血管系統沒有影響。

表2 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其血壓的影響（± s ，n = 6）

表2 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其血壓的影響（± s ，n = 6）

注：與對照組比較，P＞0.05

項 目 時間/min 組 別對照組 低劑量組/（20 mg/kg） 中劑量組/（60 mg/kg） 高劑量組/（162 mg/kg）平均動脈壓/mmHg-15 101.2±13.0 100.5±11.2 96.7±16.4 107.3±15.8 30 103.2±7.6 94.8±16.9 99.3±11.3 98.8±5.7 60 100.8±8.3 99.2±14.5 91.3±9.3 99.7±7.7 90 98.7±6.9 94.8±14.6 92.8±13.7 103.0±9.7 120 96.5±3.8 93.7±10.4 95.3±8.6 100.5±12.2 180 103.2±16.8 98.0±16.1 89.5±13.0 96.7±7.2 240 101.7±14.4 96.0±14.2 100.0±13.1 95.0±5.3收縮壓/mmHg-15 122.2±12.6 119.5±10.9 115.5±14.8 126.7±16.1 30 127.2±6.8 115.7±14.3 118.8±13.8 119.5±10.8 60 121.8±13.3 119.2±14.4 112.5±10.8 122.0±11.3 90 120.5±7.1 115.8±15.3 113.2±14.4 123.5±10.3 120 117.3±6.5 115.2±11.9 117.0±8.2 123.2±8.9 180 124.2±17.8 117.8±18.9 111.0±10.3 118.2±10.4 240 121.8±17.5 120.5±20.0 119.0±13.1 115.2±8.0舒張壓/mmHg-15 74.2±11.1 75.5±11.6 72.0±18.2 79.7±12.9 30 75.0±7.2 70.0±16.9 73.8±8.4 72.2±8.9 60 73.2±8.9 73.8±11.1 63.7±8.9 71.3±6.0 90 71.7±9.9 66.8±12.3 67.7±11.6 77.0±11.3 120 69.2±7.5 66.2±8.9 67.5±9.0 69.8±12.1 180 75.3±14.6 72.7±13.6 66.0±12.3 71.7±5.2 240 74.8±9.7 70.2±8.7 70.7±6.9 69.3±6.1

表3 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其呼吸的影響（± s ，n = 6）

表3 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其呼吸的影響（± s ，n = 6）

注：與對照組比較，P＞0.05

項 目 時間/min 組 別對照組 低劑量組/（20 mg/kg） 中劑量組/（60 mg/kg） 高劑量組/（162 mg/kg）呼吸頻率/（次/min）-15 40.7±6.5 40.2±9.3 45.2±19.2 40.5±12.9 30 37.0±5.4 31.3±3.7 40.2±13.6 36.5±10.4 60 39.7±7.6 32.5±9.1 46.2±26.6 36.7±6.4 90 39.8±11.8 34.8±13.3 40.3±18.4 33.5±9.7 120 33.7±6.3 36.7±21.3 43.5±28.9 37.3±11.1 180 33.5±12.9 35.8±17.9 43.2±28.6 30.0±9.4 240 32.5±8.1 29.7±9.1 37.5±11.2 30.3±6.9呼吸強度/%-15 9.7±3.5 8.2±3.1 8.0±4.3 10.7±6.0 30 9.8±2.8 8.7±2.4 9.0±4.0 8.2±1.8 60 9.0±3.5 8.7±2.3 7.0±2.8 7.3±2.1 90 7.8±3.5 8.2±2.6 7.8±3.5 9.3±3.3 120 9.2±2.8 9.0±2.1 6.8±2.9 9.7±3.6 180 9.3±5.0 7.8±2.1 7.5±3.1 7.8±2.2 240 8.7±4.1 7.3±2.0 6.5±2.9 7.3±2.1

表4 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對其心電指標的影響（± s ，n = 6）

注：與對照組比較，P＞0.05

項 目 時間/min組 別對照組 低劑量組/（20 mg/kg） 中劑量組/（60 mg/kg） 高劑量組/（162 mg/kg）RR間期/ms-15 527.2±120.3 491.2±56.5 534.3±81.1 509.8±87.9 30 529.7±98.9 527.7±49.9 533.0±71.6 494.3±102.1 60 529.0±117.7 508.2±59.7 576.7±93.2 510.7±109.0 90 553.7±98.9 550.7±63.6 571.5±125.2 554.5±138.2 120 588.5±100.5 528.2±69.3 622.0±136.9 526.2±76.9 180 566.0±66.2 560.3±47.9 583.3±186.6 516.5±59.9 240 561.7±102.4 565.5±92.1 561.8±66.4 526.3±79.4心率/（次/min）-15 118.3±24.0 123.5±13.6 114.5±17.5 120.8±21.6 30 116.7±20.9 114.7±12.2 114.2±15.1 125.5±23.5 60 118.2±25.5 119.5±13.1 106.5±18.3 121.7±24.3 90 111.3±20.3 110.3±13.8 109.2±22.3 114.3±29.3 120 104.7±18.0 115.5±15.9 100.7±22.6 115.8±15.8 180 107.3±11.4 108.0±9.6 112.3±37.2 117.7±14.5 240 109.3±18.2 108.5±18.6 108.0±12.3 116.3±18.0 PR間期/ms-15 82.2±14.0 71.5±7.0 84.2±5.5 72.5±7.5 30 81.5±10.6 70.8±8.6 82.3±6.2 71.7±10.6 60 79.0±11.7 71.7±8.5 81.0±7.9 73.7±12.8 90 79.7±14.6 72.2±6.5 84.7±10.2 73.3±12.6 120 81.8±13.4 71.3±7.4 90.2±13.4 70.7±5.8 180 80.0±9.7 73.8±8.2 86.5±17.7 72.5±10.3 240 81.3±10.5 72.2±8.5 86.5±9.1 69.7±11.4 P波時程/ms-15 43.7±4.1 48.3±4.6 45.2±4.4 45.5±3.7 30 43.2±2.3 47.7±4.7 44.0±4.2 43.5±4.2 60 43.3±2.5 46.8±4.7 46.2±5.7 46.3±4.2 90 41.2±3.8 48.3±5.4 45.8±4.8 46.2±5.5 120 42.3±2.8 47.0±4.8 46.8±4.4 44.5±5.5 180 39.5±3.6 45.3±4.8 45.5±5.2 46.3±7.4 240 40.7±2.8 46.2±5.9 45.8±5.2 44.3±6.9 QRS時程/ms-15 47.5±5.6 59.5±9.6 61.3±18.6 62.8±16.8 30 47.8±6.6 60.0±8.9 62.3±18.7 62.5±15.5 60 48.0±6.1 58.3±8.5 66.0±21.1 62.2±16.0 90 48.5±6.3 58.5±12.1 60.3±17.5 62.7±15.5 120 48.5±6.3 58.5±10.9 57.7±22.0 64.2±14.5 180 46.5±5.4 55.7±8.8 56.5±18.7 63.3±16.1 240 46.0±5.7 56.2±10.4 57.0±19.5 63.5±15.6 QT間期/ms-15 202.0±12.8 215.8±24.2 206.2±12.0 206.8±14.9 30 204.7±15.3 222.2±20.9 207.3±10.1 207.7±12.9 60 203.5±14.1 217.3±18.6 216.2±17.1 207.2±13.9 90 208.5±9.0 222.8±24.7 212.0±12.2 211.2±15.0 120 215.7±14.0 220.8±21.3 212.2±11.1 216.8±11.1 180 210.0±3.6 220.3±14.4 207.0±15.4 214.2±12.1 240 211.3±14.0 222.5±25.1 210.5±9.3 216.3±9.7 QTcF-15 253.2±9.0 276.2±23.7 258.2±18.6 263.2±15.5 30 256.2±13.0 278.2±19.7 258.8±16.4 267.0±15.2 60 254.8±11.2 275.2±15.7 262.8±15.1 263.8±16.3 90 257.3±9.7 274.7±22.1 260.3±10.9 263.0±19.2 120 261.0±11.2 276.7±20.8 253.5±8.8 272.5±13.5 180 257.2±9.6 270.7±15.0 253.8±9.3 271.2±14.0 240 259.0±5.5 272.5±23.6 258.0±7.0 272.5±13.2