基于緩控釋技術制備布洛芬雙層片的研究及釋藥機制評價

孫曉飛，孫敬蒙，景嘯瀾，劉 璐，王 丹，張煒煜*

（1.長春中醫藥大學藥學院，長春 130117；2.吉林大學第一醫院，長春 130021)

布洛芬（Ibuprofen）為苯丙酸類非甾體類抗炎藥，溶解性差，屬BCSⅡ類藥物，半衰期較短，約為1.8～2.0 h，需給藥3～4次/d，且存在生物利用度低、服用劑量大等缺點。因此市售劑型多為緩釋制劑，但由于緩釋制劑起效慢，不能在短時間內緩解癥狀，因此將其制備成速釋緩釋雙層片，速釋部分在給藥后迅速釋放有效劑量的藥物，在最短時間內達到有效血藥濃度，迅速有效地緩解癥狀；緩釋部分以相對恒定的速率釋放剩余劑量的藥物，在較長的一段時間內維持有效血藥濃度，從而達到最優化的治療效果。通過溶出度、釋放度研究優化布洛芬速釋緩釋雙層片處方，并進行釋藥模型擬合。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Agilent 1200 Series 高效液相色譜儀（美國安捷倫公司），PJ-3片劑四用儀（天津市國銘醫藥設備有限公司），DP30A單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司），UV5100型紫外-可見分光光度計（上海元析儀器有限公司），AR2140型電子天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司），KQ2200B型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），HH.S21-Hi6電熱恒溫水浴鍋（北京市長源實驗設備廠）。

1.2 材料 布洛芬原料藥（批號：20130308）購自山東新華制藥有限公司；布洛芬（批號：100179-201406）來自中國食品藥品檢定研究院；甲醇（色譜純）購自美國Sigma公司；純凈水購自哇哈哈集團有限公司；HPMCK4M（藥用級，批號：130410）、HPMCK15M（ 批 號：130412）、HPMCk100M（ 藥用級，批號：130412） 、L-HPC（藥用級，批號：20140206）、乳糖（批號：20130531）、微晶纖維素（批號：20100602）、羧甲基淀粉鈉（藥用級，批號：130404）、預膠化淀粉（藥用級，批號：20110802）、糊精（藥用級，批號：20120411）、淀粉（藥用級，批號：20130105）、硬脂酸鎂（批號：130525）、聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30，批號：20130531）等均購自安徽山河藥用輔料股份有限公司；PEG4000（藥用級，批號：20120801）、PEG6000（藥用級，批號：20130902）均購自湖南爾康制藥股份有限公司；L-HPC（藥用級，批號：20140206）購自上海昌為醫藥輔料技術有限公司；交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，批號：140325）購自上海康朗生物科技有限公司。

2 試驗方法

2.1 布洛芬速釋緩釋雙層片處方優化研究

2.1.1 基于布洛芬速釋層溶出度優化布洛芬速釋層處方研究

2.1.1.1 對制備方法進行考察 根據預實驗，選擇乳糖為填充劑、HPC用量為20%，崩解劑為交聯聚維酮，用量為5%，硬脂酸鎂用量為1%；以溶出度為考察指標，分別考察粉末直接壓片法、干法制粒壓片法、濕法制粒壓片法對溶出度的影響。結果如表1所示，速釋層3 min溶出度分別為58.87%、13.96%、63.12%，因此確定速釋層制備方法為干法制粒壓片法。

表1 制備方法對布洛芬速釋層溶出度的影響

2.1.1.2 對崩解劑種類進行考察 根據預實驗，選擇乳糖為填充劑、HPC用量為20%，崩解劑用量為5%，硬脂酸鎂用量為1%，分別考察崩解劑為CMS-Na、PVPP、CCNa、L-HPC時對溶出度的影響，如表2所示，溶出度大小為：PVPP＞CMS-Na＞L-HPC＞CCNa，即崩解劑定為PVPP。

表2 崩解劑種類對布洛芬溶出度的測定結果

2.1.1.3 對崩解劑用量進行考察 根據預實驗，選擇乳糖為填充劑，HPC用量為20%，崩解劑為PVPP，硬脂酸鎂的用量為1%，考察崩解劑用量為2%、3%、5%、7%、9%時對溶出度的影響，結果如表3所示，PVPP用量不同時，布洛芬速釋層3 min溶出度均大于75%，且用量為7%時溶出度最高，因此確定崩解劑PVPP用量為7%。

2.1.1.4 對干黏合劑種類進行考察 根據預實驗，選擇乳糖為填充劑，崩解劑為PVPP，用量為7%，干黏合劑用量為20%，硬脂酸鎂的用量為1%，考察干黏合劑為HPC、MCC、MC4M、MC15M、MC100M對溶出度的影響，結果如表4，布洛芬速釋層3 min溶出度均大于75%，根據溶出度大小確定干黏合劑為HPC。

2.1.1.5 對干黏合劑用量進行考察 根據預實驗，選擇乳糖為填充劑，崩解劑為PVPP，用量為7%，干黏合劑為HPC，硬脂酸鎂的用量為1%，分別考察HPC用量對溶出度的影響，結果如表5所示。干黏合劑用量分別為5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%時，布洛芬速釋層3 min溶出度分別為55.56%、62.46%、70.70%、72.89%、76.14%、78.99%、76.32%、69.71%，即干黏合劑用量為30%時速釋層溶出度最高，因此確定干黏合劑用量為30%。

表3 PVPP用量不同時布洛芬溶出度的測定結果

表4 干黏合劑對布洛芬速釋層溶出度的測定結果

2.1.1.6 對填充劑種類進行考察 根據預實驗，選擇崩解劑為PVPP，用量為7%，HPC用量為30%，硬脂酸鎂的用量為1%，考察填充劑種類對布洛芬速釋層溶出度的影響；結果見表6，當填充劑為糊精時，3 min溶出度最高，符合規定，確定填充劑的種類為糊精。

2.1.2 基于布洛芬緩釋層釋放度優化布洛芬緩釋層處方研究

2.1.2.1 對緩釋材料種類進行考察 根據預實驗，選擇乳糖、淀粉為填充劑，緩釋材料用量為18%，致孔劑為PVPK30，用量為5%，5%PVPk30～80%醇溶液為黏合劑，分別考察不同緩釋材料對布洛芬緩釋層釋放度的影響。結果如圖1所示，殼聚糖、海藻酸鈉、黃原膠為緩釋材料易發生突釋行為，乙基纖維素為緩釋材料導致藥物釋放不出來，HPMCk15M更接近緩釋層釋放標準，所以確定緩釋材料為HPMC。

表6 填充劑種類不同時對布洛芬溶出度的測定結果

2.1.2.2 對緩釋材料用量進行考察 根據預實驗，選擇乳糖、淀粉為填充劑，致孔劑為PVPk30，用量為5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液為黏合劑，考察緩釋材料不同用量對釋放度的影響。結果如圖2所示，HPMCk15M用量分別為9%、12%、15%時發生突釋行為，用量為24%時藥物釋放不完全，HPMCk15用量為21%時，更接近緩釋層釋放標準。

2.1.2.3 對致孔劑種類進行考察 根據預實驗，選擇乳糖、淀粉為填充劑，緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑用量為5%，5%PVPk30-80%醇溶液為黏合劑，考察致孔劑的種類對釋放度的影響。如圖3所示，PEG6000、乳糖、SDS為致孔劑作用不太明顯，PVPk30作為致孔劑聯合緩釋材料HPMCk15M接近緩釋層釋放標準，所以致孔劑為PVPk30。

圖1 緩釋材料種類考察結果圖

圖2 緩釋材料用量考察結果圖

2.1.2.4 對致孔劑用量進行考察 根據預實驗，選擇乳糖、淀粉為填充劑，緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑為PVPk30，5%PVPk30～80%乙醇溶液為黏合劑，分別考察致孔劑用量為0、3%、5%、7%、9%對釋放度的影響，確定致孔劑的用量。

圖3 致孔劑種類考察結果圖

2.1.2.5 對填充劑種類進行考察 根據預實驗，選擇緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑為PVPk30，用量為5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液為黏合劑，考察填充劑的種類對釋放度的影響。結果如圖5所示，填充劑為淀粉、糊精、微晶纖維素時，均對緩釋層釋放起抑制作用，乳糖用量過大時，致孔劑作用顯著，預膠化淀粉為填充劑緩釋層釋放更加接近緩釋釋放標準，但是預膠化淀粉作為填充劑制備的緩釋顆粒較松，根據前期基礎，考察淀粉和乳糖作為填充劑之間的比例。

圖4 致孔劑用量考察結果圖

圖5 填充劑種類考察結果圖

2.1.2.6 對填充劑混合物比例進行考察 根據預實驗，選擇緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑為PVPk30，用量為5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液為黏合劑，分別考察乳糖和淀粉混合物的比為1：1、2：1、3：1、淀粉和乳糖混合物的比為2：1、3：1時對釋放度的影響，如圖6，乳糖和淀粉混合物比1：1時，更接近緩釋釋放標準，所以填充劑為乳糖和淀粉混合物比1：1。

2.1.2.7 對黏合劑種類進行考察 根據預實驗，選擇填充劑乳糖和淀粉混合物的比為1：1，緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑為PVPk30，用量為5%，考察黏合劑種類對釋放度的影響。如圖7所示，黏合劑種類為1%HPMCK4M水溶液，所制備的顆粒較硬、黏篩，不宜制成片劑；黏合劑為10%PEG6000～80%醇溶液時，6 h釋放過于緩慢且12 h釋放不足90%；黏合劑為1%EC～95%醇溶液時，6 h釋放較快但12 h釋放不足90%，所以黏合劑為5%PVPK30～80%醇溶液。

2.2 布洛芬速釋緩釋雙層片釋藥機理的初步研究 藥物釋放速率和釋放量的可控性是緩控釋技術所要實現的重要目標。藥物制成制劑后，要求其在體內能按一定的規律釋放藥物，以達到預期用藥目的[1-12]。本章研究布洛芬速釋緩釋雙層片的釋藥機理，目的在于探索其體外釋藥規律，為其體內釋藥行為提供理論依據。

圖6 填充劑混合物比例考察結果圖

圖7 黏合劑種類考察結果圖

2.2.1 常見釋藥機理擬合模型[13-16]

零級模型 Mt/M∞=kt

一級模型 Mt/M∞=1-e-kt

Higuchi模型 Mt/M∞=kt1/2

Ritger-Peppas模型 Mt/M∞= ktn

Hixson-Crowell模型 （1- Mt/M∞）1/3=1- kt

其中，t為時間，Mt為t時間的藥物釋放量，M∞為藥物最大釋放量，k為藥物釋放速率常數，n為擴散釋放指數。

在上述模型中，比較常用的是Hiugchi模型和Ritger-Peppas模型。前者是以Fikcina擴散定律為基礎提出的動力學方程；后者是將藥物釋放的溶出項與擴散項相加，提出的一個簡單的半經驗指數方程，用于解釋骨架片的釋藥機制。對于圓柱形制劑即片劑，常采用Ritger-Peppas方程進行具體分析。Hixson-Crowell模型應用于藥物在平坦表面發生溶出，它的釋藥面積正比于藥物表面積。該模型是假設藥物的釋放速率不是由藥物的擴散速率決定，而是藥物顆粒的溶解速率決定的。

2.2.2 布洛芬緩釋層釋藥過程的動力學擬合 將布洛芬緩釋層最佳處方進行藥物釋放度測定，選擇適宜的取樣時間點，建立擬合方程，分別用上述已知模型擬合，并將擬合所得方程的計算值進行比較，以相關系數（R）最大的為擬合結果最好。

取布洛芬緩釋片，精密稱定，置轉籃中，放入含900 mL釋放介質（pH 7.2磷酸鹽緩沖溶液）的溶出杯中，分別于0.5 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h，取樣5 mL，并同時補充相同溫度相同體積的溶出介質。將5 mL溶出介質置于蒸發皿中，水浴揮干，依據含量測定方法計算各時間點的釋放率，繪制釋放曲線，建立擬合方程。

3 結果

3.1 布洛芬緩釋層釋藥過程動力學擬合結果 見表7、表 8 及圖 8-1、8-2、8-3、8-4、8-5。

表7 布洛芬緩釋層釋放結果

表8 布洛芬緩釋層釋藥過程的動力學擬合表

圖8-1 零級釋藥模型

圖8-2 一級釋藥模型

圖8-4 Ritger-Peppas釋藥模型

圖8-5 Hixson-Crowell釋藥模型

3.2 布洛芬緩釋層釋藥機理分析 布洛芬緩釋層釋藥行為Ritger-Peppas模型擬合最好。因此，布洛芬緩釋層釋藥行為符合Ritger-Peppas模型。對釋藥機理進一步分析，采用Ritger-Peppas方程進行擬合，擬合機理的判斷，主要依據釋放指數n的大小，它是表征釋放機制的特征參數。對于圓柱型制劑而言，當0.45＜n＜0.89時，藥物的釋放機制為non-Fickina擴散，即藥物擴散與骨架溶蝕協同作用；當n＜0.45時，為Fikc擴散；當n ＞0.89時，為骨架溶蝕機制。將Ln Mt/M∞對Int進行線性回歸，得回歸方程：Y =0.5570X-1.462 6（r = 0.981 4，n = 0.557）。因此，布洛芬緩釋層釋藥過程為擴散與溶蝕并存的non-Fickina擴散。

4 討論

4.1 表面活性劑對布洛芬速釋層溶出度的影響 表面活性劑可以增加難溶性藥物的溶解度，促進藥物的吸收，表面活性劑作為增溶劑有以下方法：可作為片劑的崩解劑（溶于黏合劑中；與崩解劑混合加入顆粒中；制成醇溶液噴入顆粒中）；在溶出介質中加入等。在布洛芬速釋層處方優化過程中，由于布洛芬為難溶性藥物，以水為溶出介質3 min溶出度未能達到速釋片溶出要求，因此，將Tween-80作為增溶劑，向溶出介質中加入適量的Tween-80，可有效的提高布洛芬速釋層的溶出度，使其符合標準。

4.2 布洛芬緩釋層制備工藝參數的影響 在布洛芬緩釋片制備工藝研究中，分別考察了緩釋材料的種類和用量、致孔劑種類和用量、填充劑種類、黏合劑種類；但在試驗過程中發現，工藝參數對布洛芬緩釋層釋放度也具有較大影響，如制粒目數、壓片壓力等。因此對制粒目數、壓片壓力進行研究發現壓片壓力為5～9 kgf時，緩釋層釋放度較好，符合緩釋片釋放度要求；制粒目數對緩釋層釋放度影響較小，且不同制粒目數制備的布洛芬緩釋片釋放度接近，無較大差異，因此可根據實際生產需要進行調整。

4.3 骨架釋放對布洛芬緩釋片釋放度的影響 布洛芬為難溶性藥物，正常情況下釋放度不能達到要求，因此，將布洛芬制成親水凝膠骨架片，以HPMC為骨架材料，HPMC遇水時，其表面由于水合作用形成凝膠層，表面的藥物很快溶解，凝膠層繼續水化，骨架溶脹，凝膠層增厚延緩藥物釋放，能長時間維持安全有效的血藥濃度，達到緩釋的作用，從而提高布洛芬的療效。