米非司酮治療子宮肌瘤的研究進展

歐定宏 鄧后亮 李紅梅

米非司酮最早于法國 Rousel-Uclaf公司首次合成，目前已成為婦科常用藥物之一。米非司酮結構與孕激素相似，但與孕激素受體（PR）親和力更強，與PR結合后，可使PR結構發生改變，導致PR與熱休克蛋白結合作用增強，覆蓋于PR結構上與DNA結合區，影響PR與DNA上孕激素效應因子結合，導致其失去轉錄活性，不能合成蛋白，對孕激素起著競爭性抑制作用。米非司酮還具有抗糖皮質激素活性。米非司酮與前列腺素藥物序貫使用終止早期妊娠在臨床上應用已超過30年。近年來，米非司酮的臨床應用范圍得到極大擴展，可用于子宮肌瘤、避孕、功能失調性子宮出血、異位妊娠、子宮內膜異位癥、婦科腫瘤等疾病的治療[1-2]。

1 子宮肌瘤的治療現狀

1.1 子宮肌瘤的臨床表現

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，是女性最常見的良性腫瘤，是由單個子宮平滑肌細胞克隆而來的良性腫瘤，好發于平滑肌和結締組織，其病灶多由供血血管與假包膜包裹。子宮肌瘤好發于30～50歲育齡期女性，其發病率約為 25%，近年來發病率逐漸升高并呈年輕化趨勢[3]。絕大多數患者發病早期無明顯臨床癥狀，其余患者主要表現為月經周期延長量多或月經周期縮短，因此大部分患者存在貧血現象。對于肌瘤體積較大或數量較多患者，可出現壓迫癥狀，如腹痛、腹脹、腰酸背痛，甚者會導致不孕、流產、死胎等嚴重后果。如果子宮肌瘤體積過大或生長過快，會誘使肌瘤變性，如脂肪樣變性、囊性變、透明樣變、出血、黏液樣變及鈣化，嚴重時可導致缺血和感染，甚者壞死，極少數子宮肌瘤會惡變為肉瘤。因此，子宮肌瘤可對女性的身體健康和生命質量造成嚴重影響，尤其是對有生育要求且未孕女性。

1.2 子宮肌瘤的發病原因及治療

子宮肌瘤的發生是多因素、多環節的生物學過程。流行病學顯示其與多種高危因素有關，主要包括年齡、流產史、婦科病史、肥胖、常使用激素及固醇類藥物、種族、遺傳、飲食等[4-6]。子宮肌瘤的發病機制并未完全闡明，多種因素間復雜的相互作用可以誘導和促進子宮肌瘤發生和發展。主流觀點認為子宮肌瘤為雌、孕激素依賴性良性腫瘤，其發生發展與雌、孕激素及受體水平密切相關[7]。除雌、孕激素及受體，越來越多的與子宮肌瘤發病密切相關的分子機制被揭曉，如細胞凋亡、生長因子、染色體異常、DNA低甲基化、MED12基因突變以及細胞外基質過度堆積等[8-10]。

經過多年的研究及臨床實踐，目前臨床上治療子宮肌瘤的主要方法包括手術治療和藥物保守治療。手術治療：1）子宮切除術：適用于癥狀較重、頑固患者，無生育要求或可能惡變者，能獲得一個很好的治愈結果；2）介入治療：主要包括聚焦超聲，射頻消融等；3）肌瘤剔除術：可以保留子宮，患者的生育功能受損程度降到最低，保持子宮基本功能的正常運轉，但復發率較高；4）藥物保守治療：目前臨床上常用的激素類藥物包括促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、GnRH拮抗劑、抗孕激素制劑、雄激素和三苯氧胺類藥物，其可使肌瘤體積縮小，減輕臨床癥狀。但是，長期服用患者會出現明顯不良反應，故目前藥物治療僅用于短期治療。

2 米非司酮在治療子宮肌瘤中的應用

2.1 米非司酮治療子宮肌瘤的療效

2014年中國國家食品藥品監督管理局批準米非司酮用于治療子宮肌瘤，取得了顯著療效，而且相對較安全。米非司酮不僅能夠改善子宮肌瘤患者痛經、月經過多以及壓迫等癥狀，而且可明顯縮小肌瘤體積并且改善患者生命質量。劉慧儉[11]用 12.5 mg/d治療子宮肌瘤患者 3個月，痛經或非經期下腹痛全部消失，患者肌瘤體積明顯減少，子宮動脈及肌瘤主要血管阻力指數明顯增加，血清雌激素（E2）和孕激素（P）顯著下降；隨訪6個月20%患者肌瘤體積增大至治療前水平。李若榮和黃碧珠[12]觀察口服米非司酮片12.5 mg/d，療程3個月，用藥1個月后所有患者痛經等癥狀明顯好轉，貧血得到糾正；83.33%患者肌瘤體積減少了20%；患者血清E2和P水平明顯下降，隨訪6個月38.1%患者肌瘤體積增大至治療前水平。同時，臨床試驗研究表明米非司酮與其他治療藥物比較，具有療效顯著、安全性高等特點。曾春英等[13]發現米非司酮和 GnRH-a治療子宮肌瘤有的治療效果相當，但米非司酮具有不良反應、復發率低等優勢。趙小來[14]比較米非司酮和曲普瑞林治療子宮肌瘤療效，治療 3個月米非司酮降低子宮肌瘤體積效果優于曲普瑞林。米非司酮安全性高，治療期間只有少部分患者會出現輕微不良反應，包括輕微潮熱、多汗、陰道干燥、惡心、納差等[11-14]。

2.2 米非司酮治療子宮肌瘤的劑量

值得注意的是，臨床上應用多種劑量的米非司酮治療子宮肌瘤，依次為 2.5、5、10、12.5、25、50 mg/d。Steinauer等[15]對不同劑量米非司酮（5～50 mg/d）治療子宮肌瘤的臨床研究進行系統評價，療程為 3～6個月，所有劑量均可減少肌瘤體積27%～49%，而且26%～74%患者痛經、月經過多及壓迫癥狀得到顯著改善，閉經發生率63%～100%。近年來，多項臨床試驗比較大劑量（25 mg/d）和小劑量（12.5 mg/d）米非司酮治療子宮肌瘤的療效和安全性[16-20]。臨床試驗顯示，與大劑量比較小劑量療效更佳，而且小劑量不良反應發生率明顯少于大劑量。比較超小劑量（10 mg/d、5 mg/d和2.5 mg/d）米非司酮治療子宮肌瘤的療效和安全性，發現 10 mg/d和5 mg/d劑量縮小子宮肌瘤體積相當，兩組患者生命質量均明顯提高，但5 mg/d不良反應更少；而2.5 mg/d劑量療效不如5 mg/d[21-22]。以上臨床試驗提示使用小劑量（5～12.5 mg/d）米非司酮治療子宮肌瘤，既可以保證治療效果，又能夠避免和減少大劑量服藥帶來的不良反應。另一方面，子宮肌瘤患者行肌瘤切除術后，服用米非司酮顯著降低患者術后復發，表明米非司酮可以應用于子宮肌瘤術后預防患者術后的復發[23-25]。

2.3 米非司酮治療子宮肌瘤的療程

目前，臨床上米非司酮治療子宮肌瘤療程一般為3～6個月，延長治療時長的安全性和有效性如何？Eisinger等[26]發現服用米非司酮 5 mg/d或10 mg/d，治療 6個月時兩組肌瘤體積均縮小了 48%，治療12個月時分別縮小了52%和53%；治療6個月時子宮內膜單純型增生發生率為14%，12個月時為5%，而且均發生在10 mg組，但是并未見子宮內膜不典型增生；在停藥后 6個月，子宮肌瘤逐漸增大。因此，長期使用小劑量米非司酮，可以長時間延緩肌瘤生長，也未增加子宮內膜惡變風險。但是有學者提出長期使用小劑量米非司酮可能會導致子宮內膜增生發生，因此還需進一步探究米非司酮長期用藥的安全性[27]。

2.4 米非司酮聯合中藥治療子宮肌瘤

傳統中醫學認為子宮肌瘤屬“癥瘕”范疇，主要病機為宮體受寒、濕邪所侵或情志過激，導致臟腑氣血失調、氣血運行受阻而發病。因此，癥瘕的臨床治療應以溫性藥物行活血、祛瘀、散結之功效。越來越多的臨床證據表明米非司酮聯合中藥能夠獲得更佳的治療效果。王靜等[28]將桂枝茯苓膠囊與米非司酮聯合治療子宮肌瘤，用藥治療 3個月，與米非司酮單藥相比，聯合治療顯著減少肌瘤體積并降低患者血清促卵泡素（FSH）、黃體生成素（LH）、E2及P水平。雷雨[29]分析了宮瘤消膠囊聯合米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效，顯示聯合用藥組患者治療后肌瘤體積顯著小于對照組。催毅[30]探究了丹鱉膠囊聯合米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效，發現聯合治療組患者子宮肌瘤體積較治療前縮小68.7%，對照組較治療前縮小60.6%，兩者差異顯著；治療后兩組患者血清FSH，LH，E2及P水平均較治療前下降，但是聯合治療組患者血清FSH，LH，E2以及 P含量顯著低于對照組。以上證據表明，米非司酮與中藥對子宮肌瘤治療有協同作用。隨著我們加大對中藥的研發和利用，越來越多的中藥將可能與米非司酮聯合治療子宮肌瘤，并取得理想的治療效果。

2.5 米非司酮治療子宮肌瘤適應證

考慮到米非司酮治療子宮肌瘤的療效和安全性，臨床上米非司酮主要用于以下適應證：1）不愿手術治療的有癥狀型子宮肌瘤患者；2）希望保留生育能力者；3）因高危因素手術有危險或有手術禁忌證者；4）術前縮小子宮和肌瘤體積，為手術做準備；5）縮小子宮和肌瘤體積，為妊娠做準備；6）子宮肌瘤術后預防復發。

2.6 米非司酮治療子宮肌瘤分子機制

米非司酮治療子宮肌瘤涉及到多種分子機制，國內外學者經過一系列研究提出了以下幾種學說。1）拮抗雌、孕激素。子宮肌瘤多發于育齡期女性，在妊娠期子宮肌瘤可能增大，絕經后逐漸萎縮甚至消失。應用GnRH-a治療后，子宮肌瘤體積縮小，但停藥后肌瘤會重新增大[7]。而且，已證實子宮肌瘤組織中雌、孕激素受體明顯高于子宮周圍正常組織[31-32]。以上證據表明子宮肌瘤是雌、孕激素依賴性的。米非司酮作為孕激素受體拮抗劑可以直接抑制孕激素而發揮作用，使子宮內膜間質細胞的合成明顯減少，導致子宮肌瘤逐漸萎縮，體積不斷縮小。而且，米非司酮具有非競爭性抗雌激素作用。米非司酮雖然不能直接與雌激素受體結合，但能通過降低子宮內膜間質和腺體中雌激素受體和上調雄激素受體水平對抗雌激素誘導的子宮內膜增生，呈現出拮抗雌激素作用[33]。但是也有研究發現米非司酮下調子宮肌瘤患者孕激素受體水平，但并不影響肌瘤組織雌激素受體含量[34]。2）誘導子宮肌瘤細胞凋亡。細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，指細胞在一定條件下通過啟動內部機制，經過一連串的細胞變性，最終導致細胞死亡的過程。凋亡對維持個體組織器官的正常形態和功能起著重要作用，在子宮肌瘤發生、發展中扮演重要的作用。實驗證實抗凋亡蛋白Bcl-2在肌瘤組織表達高于正常的子宮平滑肌組織；而促凋亡蛋白Bax和Fas等在肌瘤組織中低表達[35]。研究發現米非司酮影響Bax，Bcl-2及Caspase-3等凋亡相關蛋白的表達，促進肌瘤細胞凋亡，從而抑制子宮肌瘤細胞增殖[36-37]。3）抑制肌瘤血管生成。血管內皮生長因（VEGF），可促進新生血管生成、增加血管通透性。VEGF在子宮肌瘤組織中表達高于子正常子宮組織，能夠促進子宮肌瘤中血管生長，從而增加子宮肌瘤的血液供應，促進肌瘤增長及各種臨床癥狀的產生。研究發現米非司酮可以減少子宮肌瘤組織中的 VEGF的表達，減少微血管密度從而減少肌瘤血液供應，抑制肌瘤的生長[38]。4）抑制多種生長因子及受體表達。表皮生長因子（EGF）、表皮生長因子受體（EGFR）、轉化生長因子-β（TGF-β）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）均能促進細胞的增殖，與子宮肌瘤發生和發展密切相關，米非司酮可以抑制這些生長因子及受體的表達[34,39-40]。

綜上所述，米非司酮治療子宮肌瘤療效確切，可以使子宮肌瘤的體積縮小、數目減少，顯著改善患者痛經、貧血、壓迫等臨床癥狀，而且不良反應少。但停藥后易復發，故推薦用于癥狀較輕不愿手術或子宮肌瘤術前和術后輔助用藥。目前米非司酮治療子宮肌瘤推薦劑量5～12.5 mg/d，3～6個月療程，對于長時間用藥的療效和安全性，還需要高質量的臨床試驗進行確認。